當(dāng)前全球農(nóng)藥市場規(guī)模依然保持著穩(wěn)定增長，伴隨著轉(zhuǎn)基因作物的推廣以及農(nóng)藥抗藥性漸顯（增大用量或推出新品種），全球農(nóng)藥銷售額從2009年的377億美元增長至2022年的877億美元，其中2022年全球作物保護(hù)市場銷售額達(dá)787.15億美元，同比增長9.9%，年復(fù)合增長率為12.4%。2023年市場銷售額為789.80億美元，樂觀預(yù)計(jì)2023—2033年的復(fù)合年增長率為2.5%。傳統(tǒng)產(chǎn)品溫和增長，生物農(nóng)藥預(yù)計(jì)強(qiáng)勁增長。在全球農(nóng)藥銷售額平穩(wěn)增長的同時(shí)，整個(gè)市場的集中度不斷提高，以先正達(dá)、拜耳作物科學(xué)、巴斯夫和科迪華為第一梯隊(duì)的農(nóng)化巨頭的銷售額占據(jù)了整個(gè)銷售總額的一半以上（55.00%）。集中度的提高有助于優(yōu)勢企業(yè)充分發(fā)揮技術(shù)革新能力，推動(dòng)農(nóng)藥行業(yè)良性發(fā)展。
農(nóng)藥新產(chǎn)品開發(fā)成本巨大、周期長，研制一種農(nóng)藥新的活性成分，需要篩選16萬個(gè)化合物，耗資2.86億美元，歷時(shí)超過10年。但是專利農(nóng)藥利潤率高，因此第一梯隊(duì)農(nóng)藥企業(yè)不斷增加研發(fā)投入，開發(fā)新的專利農(nóng)藥，以獲得高額利潤，農(nóng)藥新品種的開發(fā)已基本由這些公司壟斷。盡管專利農(nóng)藥的利潤豐厚，但一旦專利期滿即可被自由仿制，因此也有不少具備一定技術(shù)實(shí)力的國內(nèi)外農(nóng)藥企業(yè)把業(yè)務(wù)重點(diǎn)放在非專利農(nóng)藥的生產(chǎn)和銷售領(lǐng)域。
近10余年來，琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑新產(chǎn)品的持續(xù)上市致其銷售額逐年攀升，已從一類小宗產(chǎn)品飆升至殺菌劑市場前3強(qiáng)。2004年銷售額僅為1.18億美元，2022年達(dá)到22.37億美元，2017—2022年間，其銷售額復(fù)合年增長率高達(dá)6.6%。預(yù)計(jì)2027年SDHI類殺菌劑的銷售額將達(dá)到26億美元。目前，全球上市的SDHI類殺菌劑有20多個(gè)，其中10余個(gè)產(chǎn)品的化合物專利仍在保護(hù)期內(nèi)。在2022—2033年間，有15個(gè)SDHI類產(chǎn)品的化合物專利到期（見表1），其中不乏重磅產(chǎn)品，本文將對銷售額位列該類前10的8個(gè)重點(diǎn)品種進(jìn)行較詳細(xì)的介紹。
表1 2022—2033年專利到期的SDHI類殺菌劑
1 氟唑菌酰胺（fluxapyroxad）
氟唑菌酰胺是巴斯夫繼啶酰菌胺之后推出的第2個(gè)SDHI類殺菌劑。主要通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ的琥珀酸脫氫酶，從而抑制真菌孢子萌發(fā)，芽管和菌絲生長。氟唑菌酰胺高效、廣譜、持效期長、選擇性強(qiáng)，具有優(yōu)異的內(nèi)吸傳導(dǎo)性能，耐雨水沖刷。
氟唑菌酰胺已在歐盟登記，由于歐盟登記延續(xù)批準(zhǔn)程序緩慢，批準(zhǔn)延期至2021年，新的有效期至2025年5月31日。開發(fā)了與吡唑醚菌酯的混配制劑，其中Orkestra在巴西登記，主要用于防治亞洲大豆銹??；Lexicon Intrinsic在美國登記用于草坪；Priaxor在加拿大、阿根廷和其他國家登記；Sercadis在美國登記用于防治水稻紋枯病。巴斯夫向孟山都提供氟唑菌酰胺，用于孟山都Acceleron大豆和棉花種子處理劑系列。2019年，巴斯夫在美國推出Obvius Plus種子處理劑（氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯+甲基硫菌靈+甲霜靈）防治疫霉、腐霉、鐮刀菌和絲核菌等主要病原菌；在西班牙推出了Dagonis（氟唑菌酰胺+苯醚甲環(huán)唑）；四季度在日本推出2款殺菌劑Axar Flowable（氟唑菌酰胺+苯醚甲環(huán)唑）和用于大田作物的Imtrex Flowable（氟唑菌酰胺）；在法國上市Dagonis（氟唑菌酰胺+苯醚甲環(huán)唑）。2020年，1月巴斯夫在英國上市Revystar XE（氯氟醚菌唑-Revysol+氟唑菌酰胺-Xemium），用于所有谷類作物的病害防治；3月新西蘭環(huán)保局（EPA）批準(zhǔn)了巴斯夫進(jìn)口和銷售Revystar（氯氟醚菌唑+氟唑菌酰胺）的申請，主要用于防治作物葉銹病等；6月加拿大提議批準(zhǔn)種子處理劑Teraxxa F4（吡唑醚菌酯+滅菌唑+甲霜靈+氟唑菌酰胺），用于防治種子和土壤病害；9月加拿大PMRA確認(rèn)批準(zhǔn)延長氟唑菌酰胺在高爾夫球場產(chǎn)品Xzemplar中的使用。2021年，巴斯夫在烏克蘭推出了用于大麥和小麥的Systiva（氟唑菌酰胺）；種子處理劑Vercoras（噻蟲胺+氟吡菌酰胺+甲霜靈+氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯）在加拿大的登記批準(zhǔn)，用于轉(zhuǎn)基因耐除草劑油菜籽，防治種子和土壤病害；在巴西推出Blavity（氟唑菌酰胺+丙硫菌唑），用于防治亞洲大豆銹病Phakopsora pachyrhizi和黃瓜葉斑病Corynespora cassicola；在俄羅斯推出用于谷物的Ceriax Plus（吡唑醚菌酯+氟唑菌酰胺+氟環(huán)唑）和種子處理劑Kinto Plus（氟唑菌酰胺+滅菌唑+咯菌腈）；在西班牙引入Priaxor（氟唑菌酰胺+吡唑醚菌酯），用于防治小麥的主要葉部病害以及大麥的褐銹病Puccinia hordei和黑斑病Ramularia colo-cygni。2022年，巴西批準(zhǔn)了巴斯夫的Palivar（氯氟醚菌唑+吡唑醚菌酯+氟唑菌酰胺），用于大麥、咖啡、棉花、蕓豆、玉米、小米、高粱、大豆、甘蔗、燕麥、黑麥和小黑麥。
氟唑菌酰胺化合物專利WO2006087343申請于2006-02-15，智慧芽專利數(shù)據(jù)庫中其同族專利申請43件，目前至少在30個(gè)國家或地區(qū)內(nèi)有效，CN101115723B、EP1856055B1、JP5210638B2、US8008232B2預(yù)計(jì)到期日分別為2026-02-15、2026-02-15、2026-02-15、2027-12-15（PAT調(diào)整668 d）。
氟唑菌酰胺被巴斯夫重點(diǎn)打造并計(jì)劃將其引入世界上70多個(gè)國家，用于100多種作物。自上市以來，銷售額一路攀升，于2015年超越啶酰菌胺，成為SDHI類殺菌劑中的首席產(chǎn)品，從此一直保持著這一市場地位。2019年銷售額已超過5億美元，在整個(gè)殺菌市場銷售排名前10。氟唑菌酰胺2019—2023年全球銷售額趨勢見圖1。
圖1 氟唑菌酰胺2019—2023年全球銷售額趨勢圖
氟唑菌酰胺合成路線報(bào)道較多，例如通過二氟乙酰乙酸乙酯合成1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-羧酸，通過Suzuki偶聯(lián)等反應(yīng)合成3',4',5'-三氟聯(lián)苯基-2-胺，然后吡唑羧酸或其衍生物與3',4',5'-三氟聯(lián)苯基-2-胺在適當(dāng)條件下反應(yīng)得到目標(biāo)物，合成線路見圖2。
圖2 氟唑菌酰胺的合成路線
2 苯并烯氟菌唑（benzovindiflupyr）
苯并烯氟菌唑是由先正達(dá)發(fā)現(xiàn)的吡唑酰胺結(jié)構(gòu)的SDHI類殺菌劑，分子中同時(shí)含有獨(dú)特的苯并降冰片烯基團(tuán)，具有很好的內(nèi)吸傳導(dǎo)性，能夠緊密結(jié)合植物的蠟質(zhì)層，緩慢滲透到植物組織中，通過干擾真菌細(xì)胞的正常呼吸過程來作用于靶標(biāo)病原菌，影響病原菌的呼吸鏈電子傳遞系統(tǒng)，阻礙其能量代謝，抑制病原菌生長，導(dǎo)致其死亡，從而達(dá)到防治病害的目的?？赏ㄟ^葉面噴霧或土壤處理防治多種作物的葉面病害和土壤病害。適用于草皮、觀賞植物和糧食作物，如蘋果、大麥、小麥、藍(lán)莓、玉米、棉籽、瓜類蔬菜、干去莢青豆、大豆、葫蘆科蔬菜、葡萄、花生、仁果類水果、油菜籽、結(jié)節(jié)和球莖類蔬菜等。國內(nèi)登記作物主要有觀賞菊花、花生，防治對象為白粉病、銹病。苯并烯氟菌唑混配性能優(yōu)秀，可與嘧菌酯、丙環(huán)唑、苯醚甲環(huán)唑、丙硫菌唑等進(jìn)行混配。
2013年苯并烯氟菌唑率先在巴拉圭和玻利維亞上市，同年5月，先正達(dá)與杜邦（現(xiàn)科迪華）簽署了全球相互授權(quán)協(xié)議。2014年在阿根廷和巴西引入Elatus（苯并烯氟菌唑+嘧菌酯）。在歐盟注冊后，Elatus于2016年在法國獲得批準(zhǔn)。2017年，先正達(dá)加拿大公司（Syngenta Canada）獲得了Approvia（苯并烯氟菌唑）的標(biāo)簽擴(kuò)展，包括馬鈴薯和一系列園藝作物上的應(yīng)用；杜邦在巴西推出了Vessarya（苯并烯氟菌唑+啶氧菌酯）。2016—2018年，先正達(dá)先后在英國、愛爾蘭、意大利、德國和西班牙上市Elatus Era（苯并烯氟菌唑+丙硫菌唑），用于防治小麥、大麥、黑麥、燕麥和小黑麥等谷物葉部病害。Elatus Ace于2019年7月和10月分別在阿根廷和澳大利亞獲批使用。2020年，先正達(dá)在美國上市Ascernity（苯并烯氟菌唑+苯醚甲環(huán)唑），用于高爾夫球場草皮病害防治；9月在巴拉圭全球首發(fā)上市Mazen Forte（苯并烯氟菌唑+丙環(huán)唑），用于防治亞洲大豆銹病Phakopsora pachyrhizi；科迪華在巴西推出了內(nèi)吸性殺菌劑Vessarya（啶氧菌酯+苯并烯氟菌唑），用于防治亞洲大豆銹病Phakopsora pachyrhizi等大豆病害；Aprovia Top（苯醚甲環(huán)唑+苯并烯氟菌唑）上市，用于葡萄、葫蘆、水果蔬菜和大蒜的病害控制。2021年，先正達(dá)在加州上市Ascernity（苯并烯氟菌唑+苯醚甲環(huán)唑），用于高爾夫球場草皮；Mural（苯并烯氟菌唑+嘧菌酯），用于溫室和苗圃觀賞作物；在巴西推出用于大豆的Mitrion（苯并烯氟菌唑+丙硫菌唑）和Alade（苯并烯氟菌唑+環(huán)丙唑醇+苯醚甲環(huán)唑）。
苯并烯氟菌唑化合物專利WO2007048556申請于2006-10-23，智慧芽專利數(shù)據(jù)庫中其同族專利申請48件，目前在中國、歐洲、美國、日本等至少30個(gè)國家或地區(qū)內(nèi)有效，其中中國專利CN101296913B預(yù)計(jì)將于2026-10-23到期。
苯并烯氟菌唑是目前先正達(dá)第二大殺菌劑，其2019年的銷售額突破4.00億美元，是近年來增長最快的SDHI類殺菌劑之一，現(xiàn)已在該類殺菌劑中排名第2，也是先正達(dá)繼嘧菌酯之后最重要的殺菌劑。苯并烯氟菌唑2019—2023年全球銷售額情況見圖3。
圖3 苯并烯氟菌唑2019—2023年全球銷售額趨勢圖
苯并烯氟菌唑的合成路線見圖4。
圖4 苯并烯氟菌唑的合成路線
3 氯氟聯(lián)苯吡菌胺（bixafen）
氯氟聯(lián)苯吡菌胺是拜耳作物科學(xué)公司開發(fā)的吡唑酰胺類化合物，為線粒體抑制劑，擾亂復(fù)合體Ⅱ在呼吸作用中電子傳遞功能，對琥珀酸脫氫酶有抑制作用。為廣譜、內(nèi)吸性殺菌劑，專用于葉面噴霧，可用于防治子囊菌、擔(dān)子菌、半知菌綱真菌引起的多種谷物病害，及對甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑產(chǎn)生抗性的殼針孢屬病原菌引起的葉斑病等。
2011年在英國上市，主要是氯氟聯(lián)苯吡菌胺和丙硫菌唑的混劑，Aviator Xpro用于小麥，Siltra Xpro用于大麥。Aviator在德國被批準(zhǔn)用于冬小麥、黑麥和小黑麥。2011年，Aviator Xpro在智利被批準(zhǔn)用于小麥和大麥。2017年，Aviator Xpro在澳大利亞上市，用于油菜籽和鷹嘴豆。2013年獲得歐盟附件1批準(zhǔn)。富美實(shí)從拜耳作物科學(xué)公司獲得了氯氟聯(lián)苯吡菌胺在美國和加拿大開發(fā)和獨(dú)家分銷權(quán)。2019年美國環(huán)保署批準(zhǔn)了富美實(shí)的4個(gè)氯氟聯(lián)苯吡菌胺的混劑：F96521-1殺菌劑（+異菌脲）、F9654-1（+粉唑醇）、F9653-1（+嘧菌酯）和F9651-2（+戊唑醇），用于谷物（水稻除外）、大豆、花生、根莖類蔬菜、塊莖類和球莖類蔬菜等。拜耳于2018年在阿根廷推出了Cripton Xpro（氯氟聯(lián)苯吡菌胺+丙硫菌唑+肟菌酯），用于花生。2019年9月，加拿大批準(zhǔn)了富美實(shí)的一種基于氯氟聯(lián)苯吡菌胺的殺菌劑，用于控制小麥、大麥、燕麥和大豆的葉面病害，目前在國內(nèi)沒有登記。潛在風(fēng)險(xiǎn)是氯氟聯(lián)苯吡菌胺作用位點(diǎn)單一，具有較高的抗性風(fēng)險(xiǎn)；其對水生生物毒性極高，需要進(jìn)行抗性管理和遠(yuǎn)離水生環(huán)境使用。
氯氟聯(lián)苯吡菌胺化合物專利WO2003070705申請于2003-02-06，智慧芽專利數(shù)據(jù)庫中其同族專利申請31件，目前在大多數(shù)國家已經(jīng)期限屆滿，在中國（CN100503577C）也已于2023-02-06到期。
氯氟聯(lián)苯吡菌胺在2011年上市后其市場迅速增加。目前是拜耳排名前5的殺菌劑之一，拜耳預(yù)測氯氟聯(lián)苯吡菌胺的年峰值銷售額將突破3.00億歐元。氯氟聯(lián)苯吡菌胺2019—2023年全球銷售額情況見圖5。
圖5 氯氟聯(lián)苯吡菌胺2019—2023年全球銷售額趨勢圖
氯氟聯(lián)苯吡菌胺的合成路線報(bào)道較多，常用的路線見圖6。
圖6 氯氟聯(lián)苯吡菌胺的合成路線
4 氟吡菌酰胺（fluopyram）
氟吡菌酰胺是由拜耳作物科學(xué)有限公司開發(fā)的吡啶乙基苯甲酰胺類殺菌劑、殺線蟲劑，其殺菌機(jī)理是通過抑制線粒體呼吸，抑制病原菌孢子萌發(fā)、芽管生長、菌絲體生長及芽孢形成，導(dǎo)致其死亡，達(dá)到防治病害的目的?？捎糜诜乐?0多種作物如葡萄樹、鮮食葡萄、梨果、核果、蔬菜以及大田作物等的多種病害，包括灰霉病、白粉病、菌核病、褐腐病。同時(shí)還是全新作用機(jī)理的殺線蟲劑，有選擇性地抑制線蟲線粒體中的呼吸鏈的復(fù)合體Ⅱ。線粒體是線蟲的能量來源，干擾其呼吸作用，導(dǎo)致線蟲細(xì)胞中能量（ATP）很快耗盡而死亡。
作為拜耳收購孟山都的條件之一，拜耳于2018年將Copeo和IleVO 2個(gè)品牌剝離給巴斯夫。拜耳宣布計(jì)劃擴(kuò)大在堪薩斯州的氟吡菌酰胺生產(chǎn)。2019年，拜耳的Luna Sensation（氟吡菌酰胺+肟菌酯）在西班牙獲得了辣椒上使用期延長的許可；拜耳與精準(zhǔn)灌溉專家Netafim和BGN Technologies簽署了一項(xiàng)為期3年的協(xié)議，在以色列通過滴灌使用Velum Prime（氟吡菌酰胺）作為殺線劑。2019年，巴西Anvisa批準(zhǔn)了氟吡菌酰胺，并推薦將其用于豆類的葉面施用，棉花的葉面施用和種子處理，馬鈴薯的溝施，咖啡和甘蔗的灌根，玉米的種子處理以及大豆的葉面施用和種子處理；10月巴斯夫在澳大利亞推出了殺菌劑Ilevo（氟吡菌酰胺），防治油菜莖基潰瘍病菌。2020年，1月意大利批準(zhǔn)了拜耳的Luna Care（氟吡菌酰胺+三乙膦酸鋁），水分散顆粒劑用于控制蘋果和梨上的白粉病Podosphaera leucotricha和蘋果黑星病Venturia inaequalis；9月拜耳在加拿大推出了Proline Gold（丙硫菌唑+氟吡菌酰胺）。2022年，2月拜耳在美國推出Prosaro Pro 400（丙硫菌唑+戊菌唑+氟吡菌酰胺），用于防治禾谷鐮刀菌Fusarium graminearum；3月在奧地利首次推出Propulse（丙硫菌唑+氟吡菌酰胺），用于多種作物，包括玉米、大豆、馬鈴薯、南瓜、油菜籽、芥菜和罌粟；6月在西班牙推出了“集成”殺線蟲解決方案Control Prime，是以Velum（氟吡菌酰胺）殺線蟲劑、丁香擬青霉菌株251為基礎(chǔ)的生物溶液、BioAct（數(shù)字農(nóng)業(yè)工具）、Nematool和De Ruiter番茄砧木的組合，用于覆蓋番茄種植全過程。
氟吡菌酰胺相關(guān)專利的申請情況和發(fā)展趨勢已有文獻(xiàn)報(bào)道，其化合物專利WO2004016088A2申請于2003-08-08，智慧芽專利數(shù)據(jù)庫中其同族專利申請34件，目前在中國、印度等大多數(shù)國家均已期限屆滿，在美國（US7572818B2）、日本（JP4782418B2）和巴西（BRPI0313340B1）分別將于2025-11-15、2026-12-01和2025-08-18到期。
氟吡菌酰胺上市以來迅速上升為全球市場領(lǐng)先的殺菌劑之一。法國和美國是氟吡菌酰胺的重要市場，2021年其在法國和美國的銷售額分別為2,153、1,903萬美元，分別占全球銷售市場的11.4%和10.0%；其后依次為日本（1,373萬美元，占7.3%）、德國（1,220萬美元，占6.5%）等。氟吡菌酰胺2019—2023年全球銷售額情況見圖7。
圖7 氟吡菌酰胺2019—2023年全球銷售額趨勢圖
氟吡菌酰胺合成方法研究報(bào)道較多，主要路線見圖8。
圖8 氟吡菌酰胺的合成路線
5 氟唑環(huán)菌胺（sedaxane）
氟唑環(huán)菌胺是由先正達(dá)發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和生產(chǎn)的吡唑甲酰苯胺類殺菌劑。主要抑制線粒體呼吸鏈電子傳遞功能的復(fù)合物II（琥珀酸脫氫酶），屬于高效、廣譜、內(nèi)吸性殺菌劑，具有保護(hù)和治療作用，以保護(hù)作用為主。專門用于種子處理，防治多種病害，還可預(yù)防種子感染。
開發(fā)了多種混配制劑，包括先正達(dá)的Cruiser Maxx系列，與噻蟲嗪、咯菌腈、精甲霜靈的混配。美國批準(zhǔn)登記的Vibrance已從谷物擴(kuò)展到其他作物，包括Clariva Complete Beans（噻蟲嗪+氟唑環(huán)菌胺+咯菌腈+精甲霜靈）用于大豆胞囊線蟲。已在澳大利亞獲得批準(zhǔn)，并已獲得歐盟注冊，目前批準(zhǔn)有效期至2024年1月底。2017年，Cruiser Maxx Vibrance（噻蟲嗪+氟唑環(huán)菌胺+咯菌腈+苯醚甲環(huán)唑）作為馬鈴薯種子處理劑在美國上市。2018年，先正達(dá)獲得美國批準(zhǔn)用于玉米種子處理劑的Vibrance Cinco（氟唑環(huán)菌胺+噻菌靈+嘧菌酯+咯菌腈+精甲霜靈）和用于大豆種子處理劑的Vibrance Trio（氟唑環(huán)菌胺+咯菌腈+精甲霜靈）；Vibrance Maxx（咯菌腈+精甲霜靈+氟唑環(huán)菌胺）種子處理劑在阿根廷上市；馬鈴薯種子處理劑Vibrance Ultra potato（雙炔酰菌胺+苯醚甲環(huán)唑+氟唑環(huán)菌胺）獲得加拿大批準(zhǔn)。2020年，1月先正達(dá)獲得了美國批準(zhǔn)，用于馬鈴薯的種子處理產(chǎn)品Vibrance Ultra Potato（雙炔酰菌胺+苯醚甲環(huán)唑+氟唑環(huán)菌胺）；2月先正達(dá)在美國推出了用于水稻的種子處理劑Vibrance RST（嘧菌酯+嘧菌腈+精甲霜靈+氟唑環(huán)菌胺）。2022年3月，先正達(dá)公司的大豆種子處理劑CruiserMaxx APX（噻蟲嗪+精甲霜靈+四唑吡氨酯+咯菌腈+氟唑環(huán)菌胺）獲得了美國批準(zhǔn)，用于防治早期蟲害和由疫霉菌、鐮刀菌、絲核菌引起的病害。
從專利技術(shù)方案類型來看，先正達(dá)在2002年3月5日遞交氟唑環(huán)菌胺化合物核心專利后，又陸續(xù)圍繞氟唑環(huán)菌胺的制備方法、組合物、吡唑中間體、苯胺中間體布局了多件專利；從專利區(qū)域分布來看，先正達(dá)在全球范圍內(nèi)開展同族專利布局。在中國化合物專利CN1293058C申請于2003年2月21日，保護(hù)期20年，該專利權(quán)已于2023年2月21日到期。需要注意的是：氟唑環(huán)菌胺化合物核心專利在美國（US7951752B2）和奧地利（AT365719T）仍處于專利權(quán)有效期內(nèi)，預(yù)計(jì)到期日分別為2025-01-08和2026-10-04。
氟唑環(huán)菌胺系列產(chǎn)品繼2011年上市以來，取得了較好的市場增長，得益于氟唑環(huán)菌胺系列產(chǎn)品的不斷推新，先正達(dá)的種子處理業(yè)務(wù)保持了相對穩(wěn)定的逐年增長，其種衣劑的全球市場份額一度增長至36%。美國和加拿大是氟唑環(huán)菌胺重要市場，近幾年歐洲地區(qū)也成為銷售額增長的重要引擎。谷物、玉米、馬鈴薯、水稻是氟唑環(huán)菌胺重要的作物市場，其在非作物領(lǐng)域也擁有較大的市場潛力。氟唑環(huán)菌胺2019—2023年全球銷售額情況見圖9。
圖9 氟唑環(huán)菌胺2019—2023年全球銷售額趨勢圖
氟唑環(huán)菌胺可由圖10所示方法進(jìn)行制備。
圖10 氟唑環(huán)菌胺的合成路線
6 氟唑菌苯胺（penflufen）
氟唑菌苯胺是拜耳公司開發(fā)的琥珀酸脫氫酶抑制劑類殺菌劑。可用于紫花苜蓿、油菜、谷物、棉花、玉米、馬鈴薯、水稻、小谷物、大豆、向日葵、塊根蔬菜等作物，防治擔(dān)子菌門真菌和子囊菌門真菌引起的土傳或種傳病害。對紋枯病有很好的防治效果，可用作種子處理劑。
2011年Emesto在英國首次上市用于馬鈴薯。2012年在美國、加拿大和烏克蘭獲得批準(zhǔn)。同時(shí)多種混劑被開發(fā)，Titan Emesto（氟唑菌苯胺+噻蟲胺+丙硫菌唑）于2012年在加拿大上市，用于馬鈴薯；Emesto Silver（氟唑菌苯胺+丙硫菌唑）用于馬鈴薯；EverGol Prime（氟唑菌苯胺）用于棉花；EverGol Energy（氟唑菌苯胺+丙硫菌唑+甲霜靈）用于小麥。2013年在美國推出了Prosper EverGol（氟唑菌苯胺+肟菌酯+甲霜靈+噻蟲胺），用于油菜籽。EverGol Prime于2013年在澳大利亞獲得批準(zhǔn)，用于防治小麥和大麥的根腐病和黑穗病。杜邦先鋒公司與拜耳已達(dá)成協(xié)議，拜耳提供EverGol Energy（氟唑菌苯胺+丙硫菌唑+甲霜靈），該產(chǎn)品作為杜邦（現(xiàn)科迪華）在美國大豆種子處理項(xiàng)目的一部分。2018年，歐盟成員國批準(zhǔn)將氟唑菌苯胺的使用范圍擴(kuò)大到種薯塊莖以外，并批準(zhǔn)將其用于木材防腐劑。2017年，拜耳在加拿大上市了三元種子處理劑Trilex EverGol（氟唑菌苯胺+肟菌酯+甲霜靈）。2018年組合化學(xué)登記了殺蟲劑/殺菌劑Fullthrottle Box GR（溴氰蟲酰胺+三氟苯嘧啶+異噻菌胺+氟唑菌苯胺）。2019年，EverGol Energy（氟唑菌苯胺+丙硫菌唑+甲霜靈）在澳大利亞上市，用于小麥、大麥、小黑麥和燕麥。2022年3月，先正達(dá)日本公司推出了Minect Forster SC（溴氰蟲酰胺+氟唑菌苯胺+異噻菌胺），用于在插秧箱中培育水稻幼苗。
氟唑菌苯胺化合物專利WO2003010149A1申請于2002-07-12，智慧芽專利數(shù)據(jù)庫中其同族專利申請23件，目前在日本以外的所有國家均已陸續(xù)過期，日本專利JP5671559B2預(yù)計(jì)將于2025-10-11到期。
氟唑菌苯胺2019—2023年全球銷售額情況見圖11。
圖11 氟唑菌苯胺2019—2023年全球銷售額趨勢圖
氟唑菌苯胺可由多條路線進(jìn)行合成，較常見的路線見圖12。
圖12 氟唑菌苯胺的合成路線
7 吡唑萘菌胺（isopyrazam）
吡唑萘菌胺是先正達(dá)開發(fā)的琥珀酸脫氫酶抑制劑，相比于其他SDHI類殺菌劑，吡唑萘菌胺因其獨(dú)特的雙環(huán)結(jié)構(gòu)[吡唑環(huán)、苯并橋環(huán)（或苯并降冰片烯環(huán)）]，賦予該產(chǎn)品較為廣泛的殺菌譜和良好的親脂性，可以很好地與作物蠟質(zhì)層及真菌作用位點(diǎn)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)優(yōu)異的耐雨水沖刷、抗紫外光解、預(yù)防殺菌活性以及較長的持效作用；其在葉片內(nèi)還可以跨層傳導(dǎo)。對多種作物上的多種病害均具有杰出的防治性能，對三唑類和甲氧基丙烯酸酯類抗性品系病菌高效，尤其對殼針孢屬Septoria真菌十分高效，如對小麥銹病和大麥銹腐病的防效均優(yōu)于氟環(huán)唑。該殺菌劑以保護(hù)作用為主，但在田間試驗(yàn)中亦顯示出一定的治療作用，其持效期長，施藥7周后仍表現(xiàn)出明顯效果，保護(hù)期比三唑類殺菌劑長2周左右。
2010年在英國首次批準(zhǔn)Bontima與嘧菌環(huán)胺聯(lián)合用于大麥。在英國和德國進(jìn)一步推出的產(chǎn)品包括Seguris（與氟環(huán)唑混劑），用于小麥、大麥、小黑麥和黑麥。2014年在阿根廷推出Reflect Extra。2014年，先正達(dá)綠妃™在我國上市。綠妃™不僅是吡唑萘菌胺在中國上市的第1個(gè)產(chǎn)品，同時(shí)也是先正達(dá)在中國上市的第1個(gè)SDHI類殺菌劑。2017年，吡唑萘菌胺在意大利上市，商品名為Reflect，用于蔬菜。2018年，8月美國先鋒公司的全資子公司先鋒墨西哥公司收購了先正達(dá)在墨西哥銷售的選擇性除草劑和接觸型殺菌劑，包括基于吡唑萘菌胺的Reflect；澳大利亞農(nóng)藥和獸藥管理局（APVMA）提議批準(zhǔn)先正達(dá)的殺菌劑Seguris Flexi用于梨果。2022年5月，歐盟委員會(huì)撤銷了對先正達(dá)吡唑萘菌胺（商品名為IZM）的批準(zhǔn)。
吡唑萘菌胺首次報(bào)道于組合物專利WO2006037632中，其結(jié)構(gòu)包含于化合物專利WO2004035589A1（申請日2003-10-14），但未被具體公開（不是列表化合物）。智慧芽專利數(shù)據(jù)庫中WO2004035589A1同族專利申請49件，目前在多數(shù)國家已期限屆滿，但US7598395B2、JP4607591B2、KR100858013B1、BRPI0314875B1等仍在有效期內(nèi)，預(yù)計(jì)到期日分別為2027-02-11、2025-10-26、2026-06-21、2024-11-18。
吡唑萘菌胺是先正達(dá)推出的首款SDHI類殺菌劑，吡唑萘菌胺2019—2023年全球銷售額情況見圖13。
圖13 吡唑萘菌胺2019—2023年全球銷售額趨勢圖
吡唑萘菌胺的合成路線主要分為2類，一類是分別構(gòu)建吡唑環(huán)和四氫萘環(huán)再進(jìn)行酰胺鍵的構(gòu)建，另一類是先進(jìn)行酰胺鍵的構(gòu)建再合成吡唑環(huán)，其中較常見的合成路線見圖14。
圖14 吡唑萘菌胺的合成路線
8 氟唑菌酰羥胺（pydiflumetofen）
氟唑菌酰羥胺是吡唑酰胺類殺菌劑、殺線劑，也是先正達(dá)繼吡唑萘菌胺、氟唑環(huán)菌胺、苯丙烯氟菌唑之后開發(fā)的第4個(gè)SDHI類殺菌劑。氟唑菌酰羥胺具有良好的內(nèi)吸活性，能夠在植物體內(nèi)平衡分布。具有良好的耐雨水沖刷特性，即使在低濃度下也可以長期抑制病害。對QoIs、DMIs、PPs及Aps沒有交互抗性。同時(shí)，還可以有效抑制真菌毒素。2個(gè)對映異構(gòu)體具有相似的活性，這也降低了合成難度。相對于其他眾多SDHI類殺菌劑而言，氟唑菌酰羥胺在應(yīng)用上有兩大突破：突破性地防治由鐮刀菌Fusarium spp.引起的病害，如小麥赤霉病等，是目前SDHI類殺菌劑中唯一高效防治赤霉病的藥劑；突破性地防治線蟲（商品名Saltro），尤其對大豆胞囊線蟲Heterodera glycines具有卓越防效，這是繼拜耳氟吡菌酰胺之后又一高效防治線蟲的SDHI類化合物。
2016年進(jìn)入上市階段，最先在阿根廷登記，商品名為Adepidyn。2017年初，在阿根廷推出了Miravis Duo（氟唑菌酰羥胺+苯醚甲環(huán)唑），用于大豆預(yù)防周期末期病害（end-of-cyclediseases，EFCs）。在烏拉圭也被用于預(yù)防季末綜合病害。2018年，先正達(dá)在阿根廷上市Miravix Top（氟唑菌酰羥胺+苯醚甲環(huán)唑），用于番茄和馬鈴薯，Adepidyn獲得美國和加拿批準(zhǔn)用于作物、草坪和觀賞植物。同年，澳大利亞提議批準(zhǔn)Miravis用于油菜籽、葡萄和馬鈴薯。2019年，先正達(dá)在美國推出了殺菌劑Miravis Ace（氟唑菌酰羥胺+丙環(huán)唑），用于防治小麥赤霉病；Saltro（氟唑菌酰羥胺）獲美國環(huán)保署的批準(zhǔn)；12月在阿根廷推出了Miravis Duo（氟唑菌酰羥胺-Adepidyn+苯醚甲環(huán)唑），用于防治向日葵黑脛病和葉枯病。2020年1月，先正達(dá)在加拿大推出5種氟唑菌酰羥胺混劑；在中國推出Miravis Duo（氟唑菌酰羥胺+苯醚甲環(huán)唑），商品名“美甜”；2月在美國推出用于大豆的Saltro（氟唑菌酰羥胺）；3月在澳大利亞推出了種子處理劑Saltro Duo（氟唑菌酰羥胺+咯菌腈）；8月針對美國高爾夫球場草皮推出了3款殺菌劑，包括Posterity XT和Posterity Forte（均為氟唑菌酰羥胺+嘧菌酯+丙環(huán)唑）；8月種子處理劑Saltro（氟唑菌酰羥胺）獲得批準(zhǔn)，這是第1個(gè)油菜籽種子處理劑，防治子葉期由氣流傳播引起的油菜黑脛病。2021年，新西蘭環(huán)境保護(hù)局批準(zhǔn)了Miravis Plus（氟唑菌酰羥胺+咯菌腈）的進(jìn)口和生產(chǎn)，用于防治水果和蔬菜中的主要真菌病害；先正達(dá)在澳大利亞推出了Miravis Star（咯菌腈+氟唑菌酰羥胺），用于控制油菜和豆類作物的各種病害；在澳大利亞又推出Miravis Prime（氟唑菌酰羥胺+咯菌腈），用于水果和蔬菜作物，懸浮劑配方用于防治蔬菜菌核病，漿果作物和葡萄灰霉病以及馬鈴薯中的白粉病；先正達(dá)獲得美國環(huán)保署批準(zhǔn)，使用Trebuset Cereals（氟唑菌酰羥胺）作為種子處理劑，用于防治谷類作物土傳病害；Miravis Duo（氟唑菌酰羥胺+苯醚甲環(huán)唑）在加州注冊，用于堅(jiān)果防治枯萎病、褐腐病、葉斑病等多種病害；Miravis Duo在加拿大登記用于防治馬鈴薯早疫??；Miravis Bold（氟唑菌酰羥胺）在加拿大登記用于油菜籽防治菌核病Sclerotinia sclerotiorum。2022年，1月先正達(dá)在烏克蘭推出了Miravis Neo（氟唑菌酰羥胺+丙環(huán)唑+嘧菌酯），用于小麥、大麥；2月加拿大公司上市了Miravis Era（氟唑菌酰羥胺+丙硫菌唑）防治小麥赤霉??；3月在美國上市Postiva（氟唑菌酰羥胺+苯醚甲環(huán)唑），用于觀賞作物防治葉斑病、灰霉病和白粉病等；5月在俄羅斯上市Miravis Neo（氟唑菌酰羥胺+嘧菌酯+丙環(huán)唑），用于春冬小麥和大麥防治葉斑病、白粉病和銹??；7月巴西農(nóng)業(yè)部批準(zhǔn)先正達(dá)的氟唑菌酰羥胺用于棉花、咖啡、玉米、大豆和幾種小型作物。
氟唑菌酰羥胺化合物專利WO2010063700A2申請于2009-12-01，智慧芽專利數(shù)據(jù)庫中同族專利申請47件，目前在全球約40個(gè)國家或地區(qū)有效，其中中國專利CN102239137B預(yù)計(jì)到期日為2029-12-01。
氟唑菌酰羥胺商業(yè)化至今不到8年，目前已在包括中國在內(nèi)的全球55個(gè)國家上市，該產(chǎn)品自上市以來，市場增長迅速，先正達(dá)預(yù)計(jì)，氟唑菌酰羥胺有望成為10億美元年銷售額的重磅植保活性成分。氟唑菌酰羥胺2019—2023年全球銷售額情況見圖15。
圖15 氟唑菌酰羥胺2019—2023年全球銷售額趨勢圖
目前關(guān)于氟唑菌酰羥胺合成方法的報(bào)道相對較少，主要可分為先構(gòu)建酰胺鍵后構(gòu)建吡唑環(huán)和先構(gòu)建吡唑環(huán)后構(gòu)建酰胺鍵2類，后者反應(yīng)路線見圖16。
圖16 氟唑菌酰羥胺的合成路線
9 小結(jié)與展望
對2022—2033年專利到期的15個(gè)SDHI類殺菌劑進(jìn)行了匯總，并對8個(gè)銷售額排在前列的品種進(jìn)行了較詳細(xì)的介紹。8個(gè)品種中，2022年到期1個(gè)（氟唑菌苯胺），2023年到期4個(gè)（氟吡菌酰胺、氯氟聯(lián)苯吡菌胺、氟唑環(huán)菌胺、吡唑萘菌胺），2026年到期2個(gè)（氟唑菌酰胺、苯并烯氟菌唑），2029年到期1個(gè)（氟唑菌酰羥胺）。需要注意的是，這些品種在各個(gè)國家（或地區(qū)）的專利到期時(shí)間不完全相同，有涉外情況請關(guān)注專利在該國的法律狀態(tài)。
眾所周知，新農(nóng)藥創(chuàng)制研究雖然利潤高，但是其研究難度大、周期長、競爭激烈、風(fēng)險(xiǎn)極高——在研究過程中一旦有任何不符合人類安全、環(huán)境生態(tài)安全的問題，就會(huì)前功盡棄。面對新有效成分?jǐn)?shù)量不斷下降的現(xiàn)實(shí)，目前已有多家以研發(fā)為核心的公司把重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到專利過期品種的經(jīng)營上，期望有效成分失去專利保護(hù)后，仍能在激烈競爭的市場中保持較好的銷售份額。特別是一些中小企業(yè)很難在技術(shù)開發(fā)能力和經(jīng)濟(jì)實(shí)力上與國內(nèi)外大公司抗衡，若要可持續(xù)發(fā)展，那么利用過專利保護(hù)期的產(chǎn)品進(jìn)行進(jìn)一步開發(fā)和創(chuàng)新，不僅可以節(jié)省大量的資金投入，還可以縮短研發(fā)時(shí)間，在短時(shí)間內(nèi)將技術(shù)轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為資金，獲取利潤，以達(dá)到少花錢不侵權(quán)地使用他人技術(shù)的目的。因?yàn)槟承┊a(chǎn)品的專利雖然在法律層面上失效，但是并不代表它的技術(shù)含量和市場價(jià)值也隨著一并消失，有很多過專利期產(chǎn)品在保護(hù)期滿以后很長時(shí)間內(nèi)仍然具有先進(jìn)性，具有很高的開發(fā)利用價(jià)值和市場前景。
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