農(nóng)作物在生長過程中不可避免地遭受病蟲草害的侵?jǐn)_,使用農(nóng)藥不僅能有效防治病蟲草害,而且大幅提升作物產(chǎn)量和品質(zhì)。據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織(FAO)統(tǒng)計,農(nóng)藥使用可挽回30%~40%的作物損失。
為了滿足全球人口對糧食的需求,同時又要保護(hù)環(huán)境,有效應(yīng)對氣候變化帶來的挑戰(zhàn)等,農(nóng)民需要以不斷創(chuàng)新的方式實(shí)現(xiàn)農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。其中,創(chuàng)新的綠色農(nóng)藥是保障糧食安全和食品安全不可或缺的重要工具。
然而,農(nóng)藥創(chuàng)制是一項極其復(fù)雜的系統(tǒng)工程,具有難度大、周期長、投資大、成功率低等特點(diǎn)。隨著人們對毒理學(xué)、生態(tài)環(huán)境、安全性等方面的要求越來越高,導(dǎo)致農(nóng)藥研發(fā)成本不斷攀升,上市的新農(nóng)藥數(shù)量顯著降低。
1 新農(nóng)藥上市數(shù)量顯著降低
目前,全球領(lǐng)先的農(nóng)藥公司每年投入30多億美元用于新產(chǎn)品研發(fā)。根據(jù)Phillips McDougall AgriService公司的統(tǒng)計,在過去50年里,全球主要研發(fā)型公司的總體研發(fā)投入一直保持較高水平,占這些公司年銷售額的7%~10%?;诖耍@些公司才得以持續(xù)開發(fā)和提升產(chǎn)品的藥效和安全性能,以滿足不斷嚴(yán)苛的管理要求,并為農(nóng)民提供有效的防控措施,以便生產(chǎn)出營養(yǎng)、安全、價格合理的農(nóng)產(chǎn)品。
與其他領(lǐng)域相比,植保工業(yè)持續(xù)高水平研發(fā)投入。盡管如此,近年來,全球農(nóng)藥市場新產(chǎn)品登記速度下降,植保工業(yè)創(chuàng)制并上市的新產(chǎn)品處于低位水平。
圖1 20世紀(jì)50年代以來每10年上市的新有效成分?jǐn)?shù)量
(來源:Phillips McDougall)
由于新的農(nóng)藥管理及安全政策等的嚴(yán)苛要求,一方面,上市的新農(nóng)藥數(shù)量顯著下降;另一方面,許多已上市產(chǎn)品或被禁用、或未能取得再登記等,從而被迫退出農(nóng)藥市場。
在歐盟,修訂后的農(nóng)藥管理制度對登記資料要求更加嚴(yán)格,如引入了hazard cut-off criteria(危害截止標(biāo)準(zhǔn)),風(fēng)險評估中應(yīng)用復(fù)雜的技術(shù)指導(dǎo)程序等,從而導(dǎo)致歐盟登記的新有效成分更少,許多已上市產(chǎn)品不能滿足新的標(biāo)準(zhǔn)要求而退出市場。
值得注意的是,在過去20年里,每年上市的用于傳統(tǒng)作物保護(hù)的新有效成分?jǐn)?shù)量下降,而市場上生物產(chǎn)品的數(shù)量快速增加。據(jù)Phillips McDougall公司分析,在全球農(nóng)藥市場,除了600多個合成的植保有效成分外,另有約300個生物農(nóng)藥有效成分和生物體。
農(nóng)藥管理更加復(fù)雜,需要大量的研究資料來證明有效成分和終端產(chǎn)品的危害和風(fēng)險。通常,登記1個新有效成分需要完成150多項研究;絕大多數(shù)老的有效成分需要借助新的研究持續(xù)更新登記資料,尤其要滿足歐盟、美國和其他OECD成員國的相關(guān)要求。其他國家也已升級管理要求,像巴西、中國、印度等。另外,出口的農(nóng)產(chǎn)品必須滿足進(jìn)口國家有關(guān)農(nóng)產(chǎn)品中殘留安全性指標(biāo)要求等。
農(nóng)藥現(xiàn)已成為接受管理最多的物質(zhì)之一,通常需要比絕大多數(shù)化學(xué)品提供更多的材料,甚至多于日常使用的衛(wèi)生用藥和個人護(hù)理產(chǎn)品。相關(guān)機(jī)構(gòu)必須通過研究來評估農(nóng)藥對環(huán)境和健康的潛在影響。
總之,成功上市1個新農(nóng)藥所需投入的研發(fā)成本不斷攀升,但上市的新農(nóng)藥數(shù)量顯著下降。這一趨勢從1995年、2000年、2005—2008年、2010—2014年、2014—2019年等5期的調(diào)研數(shù)據(jù)中也可見一斑。
2 新農(nóng)藥研發(fā)成本再創(chuàng)新高
受植保(國際)協(xié)會(CropLife International)委托,AgbioInvestor近日完成的研究報告揭示了2014—2019年間農(nóng)藥產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、登記所需時間和成本的變化趨勢。從研究結(jié)果來看,無論是上市時間,還是上市成本,都比上期(2010—2014年)調(diào)查結(jié)果顯著提升。
圖2 1995—2019年農(nóng)藥研發(fā)成本變化趨勢
(來源:AgbioInvestor/CropLife)
從圖2來看,AgbioInvestor將農(nóng)藥的研發(fā)成本分解成研究(化學(xué)、生物學(xué)、毒理學(xué)、環(huán)境化學(xué))、開發(fā)(化學(xué)、生物學(xué)、毒理學(xué)、環(huán)境化學(xué))、登記等3個部分。
研究表明,2014—2019年間,1個新農(nóng)藥從發(fā)現(xiàn)到上市的平均時間從上期調(diào)查的11.3年增至12.3年,整整延長了1年之久,同比上期增加了8.8%。依此推算,平均而言,目前發(fā)現(xiàn)的新化合物或?qū)⒂?036年才能上市。
成功上市1個新農(nóng)藥的總成本首次突破3.00億美元,達(dá)3.01億美元,較上期(2.86億美元)增加5.2%。而20年前的研發(fā)成本在2.00億美元以下。
也即,2014—2019年間,成功上市1個新農(nóng)藥平均歷時12.3年,耗資3.01億美元。在過去25年里,新農(nóng)藥上市成本翻了一番。
2014—2019年間,公司用于生物學(xué)的研發(fā)投入明顯增加,從上期的1,600萬美元,增至本期的2,600萬美元,顯著增長了62.5%。登記成本為4,200萬美元,占總成本的13.9%,居歷史最高水平。從1995年的首次調(diào)查數(shù)據(jù)來看,其平均登記成本為1,300萬美元,占研發(fā)總成本的8.6%。1995年以來,無論是登記成本,還是登記成本在研發(fā)總成本中所占權(quán)重,都持續(xù)增長??傮w來看,登記成本增長了2倍有余。
另外,繼2010—2014年的上期調(diào)查以來,研究階段的合成和制劑加工的平均成本增長了31.6%,為6,400萬美元,是新農(nóng)藥研發(fā)中的最大單項成本;田間試驗成本為5,800萬美元,增長了23.9%,是新農(nóng)藥研發(fā)中的第二大單項成本。
3 往期新農(nóng)藥研發(fā)成本回顧
受美國植物保護(hù)協(xié)會和歐洲植物保護(hù)協(xié)會委托,Phillips McDougall公司曾先后對1995年、2000年、2005—2008年、2010—2014年等4個時間段的農(nóng)藥研發(fā)成本進(jìn)行了廣泛調(diào)研,并分別形成了頗具說服力的評估報告。雖然Phillips McDougall公司的調(diào)查數(shù)據(jù)可能與AgbioInvestor的數(shù)據(jù)不完全一致,但也具有較好的參考性和延續(xù)性,所以本文也引入了Phillips McDougall公司之前各期的調(diào)查數(shù)據(jù),以便大家比較和參考。
根據(jù)Phillips McDougall公司的研究,相較于2005—2008年,在2010—2014年間,發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和登記1個農(nóng)藥有效成分的平均研發(fā)成本增加了3,000萬美元,或者說增長了11.7%,達(dá)2.86億美元。而在2005—2008年間,農(nóng)藥研發(fā)的平均成本為2.56億美元,較2000年增長了39%;2000年的平均研發(fā)成本為1.84億美元,較1995年增長了21%。
Phillips McDougall公司將農(nóng)藥的研發(fā)成本分解成研究(化學(xué)、生物學(xué)、毒理學(xué)/環(huán)境化學(xué))、開發(fā)(化學(xué)、田間試驗、毒理學(xué)、環(huán)境化學(xué))、登記等3個部分。
(1)研究階段
2010—2014年期間,農(nóng)藥研發(fā)成本的提高主要來自于研究成本的提高(表1)。2010—2014年間,農(nóng)藥的平均研究成本較2005—2008年間提高了25.9%,或者說增加了2,200萬美元,達(dá)1.07億美元;而2005—2008年的平均研究成本則較2000年下降了10%;2000年的平均研究成本較1995年增長了30%。
表1 新農(nóng)藥研發(fā)成本(百萬美元)
類型 |
2005—2008年 |
變化(%) |
2010—2014年 |
研究 |
85 |
+25.9 |
107 |
化學(xué) |
42 |
+16.7 |
49 |
生物學(xué) |
32 |
+59.4 |
51 |
毒理學(xué)/環(huán)境化學(xué) |
11 |
-36.4 |
7 |
開發(fā) |
146 |
0.0 |
146 |
化學(xué) |
36 |
-2.8 |
35 |
田間試驗 |
54 |
-13.0 |
47 |
毒理學(xué) |
32 |
-9.4 |
29 |
環(huán)境化學(xué) |
24 |
+45.8 |
35 |
登記 |
25 |
+32.0 |
33 |
總計 |
256 |
+11.7 |
286 |
資料來源:Phillips McDougall公司。 |
研究成本包括化學(xué)、生物學(xué)、毒理學(xué)/環(huán)境化學(xué)等3個方面。在2010—2014年間的研究成本中,用于生物學(xué)領(lǐng)域的研究成本增長最快,同比上期增長了59.4%,達(dá)5,100萬美元。這主要由于溫室藥效試驗的成本大幅上升所致。而2005—2008年間,由于采用了先進(jìn)、快速的高通量篩選/基因組學(xué)技術(shù),而降低了與生物學(xué)相關(guān)的研究成本。其次,在研究階段,化學(xué)(合成)成本的增長幅度也較大。2010—2014年間,化學(xué)研究的平均成本為4,900萬美元,同比上期增長了16.7%。期間,用于毒理學(xué)/環(huán)境化學(xué)方面的研究成本則大幅下降了36.4%,為700萬美元。
(2)開發(fā)階段
開發(fā)成本包括化學(xué)、田間試驗、毒理學(xué)、環(huán)境化學(xué)等4個部分。在2005—2008年及2010—2014年的兩個時間段,其平均開發(fā)成本保持一致,為1.46億美元。2000年,平均開發(fā)成本較1995年增長了17.9%,為7,900萬美元;而2005—2008年間,平均開發(fā)成本同比上期增長了84.8%,為1.46億美元。
2010—2014年間,用于環(huán)境化學(xué)的平均開發(fā)成本增長了45.8%,為3,500萬美元;而用于田間試驗的平均開發(fā)成本下降了13%,為4,700萬美元,這是開發(fā)周期中最大的單筆支出,占據(jù)產(chǎn)品開發(fā)總成本的32.2%。用于環(huán)境化學(xué)的成本增加主要是由于管理部門對環(huán)境安全資料的要求增加所致。
(3)登記階段
與2005—2008年相比,2010—2014年間,新農(nóng)藥的平均登記成本增長了32.0%,達(dá)3,300萬美元,其中包括為滿足歐盟和美國登記要求而進(jìn)行的補(bǔ)充研究。Phillips McDougall公司指出,法定的登記費(fèi)用只占登記總成本的一小部分,在增加的登記成本中,絕大部分來自為準(zhǔn)備資料而產(chǎn)生的內(nèi)部成本,以及為滿足歐盟和美國管理部門的要求而進(jìn)行的補(bǔ)充研究的費(fèi)用。
圖3 1個新農(nóng)藥有效成分的研發(fā)成本
(來源:Phillips McDougall,2016年)
研究還調(diào)查了成功登記1個新有效成分平均需要合成及進(jìn)行生物學(xué)研究的新化合物數(shù)量。與2005—2008年相比,2010—2014年間,成功登記1個新產(chǎn)品需篩選的新化合物數(shù)量增加了14.1%,達(dá)159,574個(表2)。該數(shù)據(jù)是1995年52,500個篩選化合物的3倍多。
表2 成功上市1個新產(chǎn)品所需研究和開發(fā)的化合物數(shù)量
階段 |
1995年 |
2000年 |
2005—2008年 |
2010—2014年 |
研究 |
52,500 |
139,429 |
140,000 |
159,574 |
開發(fā) |
4 |
2 |
1.3 |
1.5 |
登記 |
1 |
1 |
1 |
1 |
資料來源:Phillips McDougall。 |
調(diào)查結(jié)果也證明,從1個新有效成分的首次合成到其首次上市的時間也在延長,2010—2014年間達(dá)11.3年。Phillips McDougall公司稱,這反映了登記部門對資料的要求更加復(fù)雜,或者說,為了滿足登記要求,需要準(zhǔn)備的時間更長。
表3 從產(chǎn)品的首次合成到首次上市所需的時間
|
1995年 |
2000年 |
2005—2008年 |
2010—2014年 |
時間(年) |
8.3 |
9.1 |
9.8 |
11.3 |
資料來源:Phillips McDougall。 |
4 未來新農(nóng)藥研發(fā)更加精準(zhǔn)
雖然,新農(nóng)藥研發(fā)的周期長、成本高、風(fēng)險大,但農(nóng)藥研發(fā)人員知難而不畏難,他們不斷引進(jìn)最新科技,持續(xù)完善農(nóng)藥創(chuàng)制方法,努力提升農(nóng)藥研發(fā)效率,成功將一個個新產(chǎn)品推向市場,展現(xiàn)了全球農(nóng)藥研發(fā)團(tuán)隊在保障世界糧食安全、食品安全的歷史使命中敢于肩負(fù)的責(zé)任擔(dān)當(dāng)。
4.1 中間體衍生化法
隨著農(nóng)藥工業(yè)的發(fā)展和社會需求的升級,農(nóng)藥創(chuàng)制難度越來越大,但只要方法得當(dāng),在創(chuàng)新之初就充分考慮到綠色農(nóng)藥必備的“安全性高、效果好、成本低、專利權(quán)穩(wěn)定、市場潛力大”五大關(guān)鍵要素,就能大幅提升創(chuàng)制的成功率,甚至誕生重磅產(chǎn)品。中國中化集團(tuán)公司資深高級專家、《農(nóng)藥》雜志主編劉長令教授強(qiáng)調(diào),研究人員從研究之初就要充分考慮這五大要素。
劉長令教授以市場需求為導(dǎo)向、在逆合成分析和基于片段藥物設(shè)計理論的基礎(chǔ)上,經(jīng)過20多年的研究與實(shí)踐創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。劉教授指出,在研究之初,分子設(shè)計之時,就應(yīng)該全面考慮化合物結(jié)構(gòu)與專利、生物活性、毒性與生態(tài)環(huán)境安全性、成本、市場等的關(guān)系,這樣不僅可以創(chuàng)制出符合上述五要素的綠色農(nóng)藥新產(chǎn)品,而且可以大幅度提高綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的效率和成功率。
劉教授團(tuán)隊采用“中間體衍生化法”發(fā)明了3類非常有意義的化合物,包括全新結(jié)構(gòu)的嘧啶胺類殺菌劑、具有新穎結(jié)構(gòu)的吡唑醚類殺蟲劑和含異噁唑的脲嘧啶類除草劑。這3類化合物專利權(quán)穩(wěn)定、性價比高、可能擁有新作用機(jī)理。它們都有潛力成為“重磅產(chǎn)品”,市場前景廣闊。
另外,劉教授團(tuán)隊利用“中間體衍生化法”發(fā)明的全新結(jié)構(gòu)的殺螨劑,也得到先正達(dá)、日本曹達(dá)等多家公司的重視,都在進(jìn)行相似結(jié)構(gòu)的研究。
4.2 農(nóng)藥信息學(xué)
隨著人工智能(AI)技術(shù)的發(fā)展,研究人員希望用AI技術(shù),減少農(nóng)藥創(chuàng)新的時間和成本,降低農(nóng)藥對人等非靶標(biāo)生物的影響以及對環(huán)境和生態(tài)的風(fēng)險。
農(nóng)藥信息學(xué)是新興交叉學(xué)科領(lǐng)域,綜合應(yīng)用生命科學(xué)、化學(xué)、計算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科的方法,對海量的信息進(jìn)行整理和分析,用于農(nóng)藥創(chuàng)新,以達(dá)到合理設(shè)計和利用的目的。
近年來,農(nóng)藥信息學(xué)方法已成功應(yīng)用于農(nóng)藥靶標(biāo)識別、活性成分設(shè)計和環(huán)境影響評價等農(nóng)藥研究與開發(fā)的各個階段。
針對傳統(tǒng)研發(fā)模式隨機(jī)篩選、效率極低等關(guān)鍵科學(xué)問題,貴州大學(xué)瞄準(zhǔn)蛋白的可靶性、分子的成藥性等問題,構(gòu)建了系統(tǒng)的農(nóng)藥信息學(xué)平臺,其中包括國際上第1個可用于多靶標(biāo)藥物開發(fā)的3D分子生成模型、預(yù)測化合物生態(tài)環(huán)境風(fēng)險的ChemFREE一站式平臺等,用于指導(dǎo)綠色農(nóng)藥研發(fā)。截至目前,該平臺已助力20余種國產(chǎn)新農(nóng)藥的創(chuàng)制。2012—2024年,全球共批準(zhǔn)20余個除草劑新品種,其中,由農(nóng)藥信息學(xué)平臺引領(lǐng),貴州大學(xué)、清原作物科學(xué)、華中師大等單位創(chuàng)制的新品種有10余個,占全球除草劑研發(fā)的一半。
4.3 四大“組學(xué)”技術(shù)
從發(fā)掘潛力分子,到精心篩選候選植物保護(hù)產(chǎn)品,再到通過層層嚴(yán)苛測試獲取監(jiān)管許可,整個過程可能耗費(fèi)10余年時光,以及數(shù)億美元。更為棘手的是,產(chǎn)品的長期安全性研究往往在研發(fā)后期方能開展,此時一旦出現(xiàn)問題,前期投入便付諸東流。
為了扭轉(zhuǎn)這一局面,先正達(dá)集團(tuán)的科學(xué)家團(tuán)隊正在領(lǐng)銜一項耗資數(shù)百萬美元的重大科研變革項目。通過綜合運(yùn)用“組學(xué)”技術(shù)和人工智能等前沿科技,確保只有最具安全性的分子得以進(jìn)入研發(fā)環(huán)節(jié),從而顯著降低風(fēng)險并加快創(chuàng)新。
在此次科研變革項目中,轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、細(xì)胞描繪(表型組學(xué))和蛋白質(zhì)組學(xué)這四大關(guān)鍵技術(shù)共同為分子優(yōu)化貢獻(xiàn)海量精細(xì)的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)讓科學(xué)家們得以精準(zhǔn)地調(diào)整分子結(jié)構(gòu),從而確保未來植保產(chǎn)品的安全性與有效性。
先正達(dá)集團(tuán)還巧妙地融入人工智能的力量,對這些組學(xué)技術(shù)貢獻(xiàn)的大量分子數(shù)據(jù)進(jìn)行快速而深入的分析,從而進(jìn)一步推動研發(fā)進(jìn)程和創(chuàng)新加速。
通過在分子設(shè)計的早期階段開創(chuàng)性地運(yùn)用多組學(xué)技術(shù)數(shù)據(jù)以及人工智能,先正達(dá)集團(tuán)科研團(tuán)隊取得了顯著成果。公司目前已同時擁有3款高效創(chuàng)新化合物,而這3項原創(chuàng)技術(shù)均有望在未來幾年內(nèi)成為植保領(lǐng)域的超級大單品。
4.4 CropKey方法
有別于行業(yè)幾十年來一直采用的基于高通量篩選的研發(fā)策略,拜耳研究人員已開始運(yùn)用由人工智能和計算建模支持的新技術(shù),設(shè)計具有理想性能和安全特性的新分子,以滿足農(nóng)戶的農(nóng)藝需求以及對人員、環(huán)境安全的期望,拜耳將其形象地命名為CropKey(拜耳農(nóng)匙)方法。
這一全新的方法用于發(fā)現(xiàn)能夠改變或抑制雜草和病蟲所需蛋白質(zhì)的作用的“鎖”,通過人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)的幫助,研究人員能夠更快、更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)、設(shè)計與目標(biāo)蛋白完全吻合的新分子,并迅速評估其有效性和安全性,這將為植保領(lǐng)域帶來突破性的創(chuàng)新。在CropKey方法的幫助下,拜耳研發(fā)管線中的新作用機(jī)理數(shù)量已突破10年前的3倍。截至目前,CropKey方法已經(jīng)提供了30多個正在研究的新分子靶標(biāo)。超過10個新驗證的靶標(biāo)已進(jìn)入早期研究階段,超過5個新作用機(jī)理和篩選技術(shù)正在進(jìn)行后期的研究評估。近期,CropKey方法的首批代表性成果正從概念轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。
異噁呋酰草胺(icafolin)是30年來首個在苗后雜草控制方面具有創(chuàng)新作用機(jī)理的新除草劑,它將成為首款采用CropKey方法開發(fā)的商品化產(chǎn)品,預(yù)計將于2028年率先在巴西推出,繼而擴(kuò)展到其他國家,其峰值銷售潛力將超過7.5億歐元。該產(chǎn)品殺草譜廣,包括黑麥草、牛筋草、兩耳草等抗性雜草,以及糙果莧等難防雜草。異噁呋酰草胺將首先應(yīng)用于大豆,也可用于棉花、玉米、向日葵、園藝作物等,為種植者提供綜合雜草管理的新選擇。
拜耳還將推出首款酮烯醇類殺蟲劑Plenexos,這是一款適用于葉面與土壤施用的創(chuàng)新殺蟲劑,預(yù)計將于2025年上市,CropKey同樣將在這一產(chǎn)品上得到應(yīng)用。Plenexos適用大田及園藝作物,包括大豆、棉花、果樹、蔬菜等;也可靈活應(yīng)用于未來的產(chǎn)品組合中。拜耳預(yù)計其銷售峰值潛力約為5億歐元。
另一款由CropKey方法開發(fā)的產(chǎn)品是一種具有新作用機(jī)理的廣譜殺菌劑,能夠在關(guān)鍵市場中防控葉斑病,應(yīng)用范圍可從園藝作物拓展至谷物、油菜籽和種子處理。該產(chǎn)品目前正處于研發(fā)的第二階段,預(yù)計峰值銷售潛力將超過2億歐元。此外,該研發(fā)管線還包括一種新型廣譜殺菌劑,該產(chǎn)品適用于全球范圍內(nèi)的谷物、玉米、水果、蔬菜等,具有控制多種病害的能力,目前正處于研發(fā)的第三階段,其峰值銷售潛力將超過10億歐元。
借助先進(jìn)的技術(shù),采用合理的方法等,研發(fā)人員傾全球之力,共同推進(jìn)綠色農(nóng)藥的創(chuàng)新和發(fā)展。
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