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       農(nóng)作物在生長過程中不可避免地遭受病蟲草害的侵?jǐn)_，使用農(nóng)藥不僅能有效防治病蟲草害，而且大幅提升作物產(chǎn)量和品質(zhì)。據(jù)聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）統(tǒng)計，農(nóng)藥使用可挽回30%～40%的作物損失。

       為了滿足全球人口對糧食的需求，同時又要保護(hù)環(huán)境，有效應(yīng)對氣候變化帶來的挑戰(zhàn)等，農(nóng)民需要以不斷創(chuàng)新的方式實(shí)現(xiàn)農(nóng)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。其中，創(chuàng)新的綠色農(nóng)藥是保障糧食安全和食品安全不可或缺的重要工具。

       然而，農(nóng)藥創(chuàng)制是一項極其復(fù)雜的系統(tǒng)工程，具有難度大、周期長、投資大、成功率低等特點(diǎn)。隨著人們對毒理學(xué)、生態(tài)環(huán)境、安全性等方面的要求越來越高，導(dǎo)致農(nóng)藥研發(fā)成本不斷攀升，上市的新農(nóng)藥數(shù)量顯著降低。

1  新農(nóng)藥上市數(shù)量顯著降低

       目前，全球領(lǐng)先的農(nóng)藥公司每年投入30多億美元用于新產(chǎn)品研發(fā)。根據(jù)Phillips McDougall AgriService公司的統(tǒng)計，在過去50年里，全球主要研發(fā)型公司的總體研發(fā)投入一直保持較高水平，占這些公司年銷售額的7%～10%。基于此，這些公司才得以持續(xù)開發(fā)和提升產(chǎn)品的藥效和安全性能，以滿足不斷嚴(yán)苛的管理要求，并為農(nóng)民提供有效的防控措施，以便生產(chǎn)出營養(yǎng)、安全、價格合理的農(nóng)產(chǎn)品。

       與其他領(lǐng)域相比，植保工業(yè)持續(xù)高水平研發(fā)投入。盡管如此，近年來，全球農(nóng)藥市場新產(chǎn)品登記速度下降，植保工業(yè)創(chuàng)制并上市的新產(chǎn)品處于低位水平。

圖1  20世紀(jì)50年代以來每10年上市的新有效成分?jǐn)?shù)量

（來源：Phillips McDougall）

       由于新的農(nóng)藥管理及安全政策等的嚴(yán)苛要求，一方面，上市的新農(nóng)藥數(shù)量顯著下降；另一方面，許多已上市產(chǎn)品或被禁用、或未能取得再登記等，從而被迫退出農(nóng)藥市場。

       在歐盟，修訂后的農(nóng)藥管理制度對登記資料要求更加嚴(yán)格，如引入了hazard cut-off criteria（危害截止標(biāo)準(zhǔn)），風(fēng)險評估中應(yīng)用復(fù)雜的技術(shù)指導(dǎo)程序等，從而導(dǎo)致歐盟登記的新有效成分更少，許多已上市產(chǎn)品不能滿足新的標(biāo)準(zhǔn)要求而退出市場。

       值得注意的是，在過去20年里，每年上市的用于傳統(tǒng)作物保護(hù)的新有效成分?jǐn)?shù)量下降，而市場上生物產(chǎn)品的數(shù)量快速增加。據(jù)Phillips McDougall公司分析，在全球農(nóng)藥市場，除了600多個合成的植保有效成分外，另有約300個生物農(nóng)藥有效成分和生物體。

       農(nóng)藥管理更加復(fù)雜，需要大量的研究資料來證明有效成分和終端產(chǎn)品的危害和風(fēng)險。通常，登記1個新有效成分需要完成150多項研究；絕大多數(shù)老的有效成分需要借助新的研究持續(xù)更新登記資料，尤其要滿足歐盟、美國和其他OECD成員國的相關(guān)要求。其他國家也已升級管理要求，像巴西、中國、印度等。另外，出口的農(nóng)產(chǎn)品必須滿足進(jìn)口國家有關(guān)農(nóng)產(chǎn)品中殘留安全性指標(biāo)要求等。

       農(nóng)藥現(xiàn)已成為接受管理最多的物質(zhì)之一，通常需要比絕大多數(shù)化學(xué)品提供更多的材料，甚至多于日常使用的衛(wèi)生用藥和個人護(hù)理產(chǎn)品。相關(guān)機(jī)構(gòu)必須通過研究來評估農(nóng)藥對環(huán)境和健康的潛在影響。

       總之，成功上市1個新農(nóng)藥所需投入的研發(fā)成本不斷攀升，但上市的新農(nóng)藥數(shù)量顯著下降。這一趨勢從1995年、2000年、2005—2008年、2010—2014年、2014—2019年等5期的調(diào)研數(shù)據(jù)中也可見一斑。

2  新農(nóng)藥研發(fā)成本再創(chuàng)新高

       受植保（國際）協(xié)會（CropLife International）委托，AgbioInvestor近日完成的研究報告揭示了2014—2019年間農(nóng)藥產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)、開發(fā)、登記所需時間和成本的變化趨勢。從研究結(jié)果來看，無論是上市時間，還是上市成本，都比上期（2010—2014年）調(diào)查結(jié)果顯著提升。

圖2  1995—2019年農(nóng)藥研發(fā)成本變化趨勢

（來源：AgbioInvestor/CropLife）

       從圖2來看，AgbioInvestor將農(nóng)藥的研發(fā)成本分解成研究（化學(xué)、生物學(xué)、毒理學(xué)、環(huán)境化學(xué)）、開發(fā)（化學(xué)、生物學(xué)、毒理學(xué)、環(huán)境化學(xué)）、登記等3個部分。

       研究表明，2014—2019年間，1個新農(nóng)藥從發(fā)現(xiàn)到上市的平均時間從上期調(diào)查的11.3年增至12.3年，整整延長了1年之久，同比上期增加了8.8%。依此推算，平均而言，目前發(fā)現(xiàn)的新化合物或?qū)⒂?036年才能上市。

       成功上市1個新農(nóng)藥的總成本首次突破3.00億美元，達(dá)3.01億美元，較上期（2.86億美元）增加5.2%。而20年前的研發(fā)成本在2.00億美元以下。

       也即，2014—2019年間，成功上市1個新農(nóng)藥平均歷時12.3年，耗資3.01億美元。在過去25年里，新農(nóng)藥上市成本翻了一番。

       2014—2019年間，公司用于生物學(xué)的研發(fā)投入明顯增加，從上期的1,600萬美元，增至本期的2,600萬美元，顯著增長了62.5%。登記成本為4,200萬美元，占總成本的13.9%，居歷史最高水平。從1995年的首次調(diào)查數(shù)據(jù)來看，其平均登記成本為1,300萬美元，占研發(fā)總成本的8.6%。1995年以來，無論是登記成本，還是登記成本在研發(fā)總成本中所占權(quán)重，都持續(xù)增長。總體來看，登記成本增長了2倍有余。

       另外，繼2010—2014年的上期調(diào)查以來，研究階段的合成和制劑加工的平均成本增長了31.6%，為6,400萬美元，是新農(nóng)藥研發(fā)中的最大單項成本；田間試驗成本為5,800萬美元，增長了23.9%，是新農(nóng)藥研發(fā)中的第二大單項成本。

3  往期新農(nóng)藥研發(fā)成本回顧

       受美國植物保護(hù)協(xié)會和歐洲植物保護(hù)協(xié)會委托，Phillips McDougall公司曾先后對1995年、2000年、2005—2008年、2010—2014年等4個時間段的農(nóng)藥研發(fā)成本進(jìn)行了廣泛調(diào)研，并分別形成了頗具說服力的評估報告。雖然Phillips McDougall公司的調(diào)查數(shù)據(jù)可能與AgbioInvestor的數(shù)據(jù)不完全一致，但也具有較好的參考性和延續(xù)性，所以本文也引入了Phillips McDougall公司之前各期的調(diào)查數(shù)據(jù)，以便大家比較和參考。

       根據(jù)Phillips McDougall公司的研究，相較于2005—2008年，在2010—2014年間，發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和登記1個農(nóng)藥有效成分的平均研發(fā)成本增加了3,000萬美元，或者說增長了11.7%，達(dá)2.86億美元。而在2005—2008年間，農(nóng)藥研發(fā)的平均成本為2.56億美元，較2000年增長了39%；2000年的平均研發(fā)成本為1.84億美元，較1995年增長了21%。

       Phillips McDougall公司將農(nóng)藥的研發(fā)成本分解成研究（化學(xué)、生物學(xué)、毒理學(xué)/環(huán)境化學(xué)）、開發(fā)（化學(xué)、田間試驗、毒理學(xué)、環(huán)境化學(xué)）、登記等3個部分。

       （1）研究階段

       2010—2014年期間，農(nóng)藥研發(fā)成本的提高主要來自于研究成本的提高（表1）。2010—2014年間，農(nóng)藥的平均研究成本較2005—2008年間提高了25.9%，或者說增加了2,200萬美元，達(dá)1.07億美元；而2005—2008年的平均研究成本則較2000年下降了10%；2000年的平均研究成本較1995年增長了30%。

表1   新農(nóng)藥研發(fā)成本（百萬美元）

       研究成本包括化學(xué)、生物學(xué)、毒理學(xué)/環(huán)境化學(xué)等3個方面。在2010—2014年間的研究成本中，用于生物學(xué)領(lǐng)域的研究成本增長最快，同比上期增長了59.4%，達(dá)5,100萬美元。這主要由于溫室藥效試驗的成本大幅上升所致。而2005—2008年間，由于采用了先進(jìn)、快速的高通量篩選/基因組學(xué)技術(shù)，而降低了與生物學(xué)相關(guān)的研究成本。其次，在研究階段，化學(xué)（合成）成本的增長幅度也較大。2010—2014年間，化學(xué)研究的平均成本為4,900萬美元，同比上期增長了16.7%。期間，用于毒理學(xué)/環(huán)境化學(xué)方面的研究成本則大幅下降了36.4%，為700萬美元。

       （2）開發(fā)階段

       開發(fā)成本包括化學(xué)、田間試驗、毒理學(xué)、環(huán)境化學(xué)等4個部分。在2005—2008年及2010—2014年的兩個時間段，其平均開發(fā)成本保持一致，為1.46億美元。2000年，平均開發(fā)成本較1995年增長了17.9%，為7,900萬美元；而2005—2008年間，平均開發(fā)成本同比上期增長了84.8%，為1.46億美元。

       2010—2014年間，用于環(huán)境化學(xué)的平均開發(fā)成本增長了45.8%，為3,500萬美元；而用于田間試驗的平均開發(fā)成本下降了13%，為4,700萬美元，這是開發(fā)周期中最大的單筆支出，占據(jù)產(chǎn)品開發(fā)總成本的32.2%。用于環(huán)境化學(xué)的成本增加主要是由于管理部門對環(huán)境安全資料的要求增加所致。

       （3）登記階段

       與2005—2008年相比，2010—2014年間，新農(nóng)藥的平均登記成本增長了32.0%，達(dá)3,300萬美元，其中包括為滿足歐盟和美國登記要求而進(jìn)行的補(bǔ)充研究。Phillips McDougall公司指出，法定的登記費(fèi)用只占登記總成本的一小部分，在增加的登記成本中，絕大部分來自為準(zhǔn)備資料而產(chǎn)生的內(nèi)部成本，以及為滿足歐盟和美國管理部門的要求而進(jìn)行的補(bǔ)充研究的費(fèi)用。

圖3  1個新農(nóng)藥有效成分的研發(fā)成本

（來源：Phillips McDougall，2016年）

       研究還調(diào)查了成功登記1個新有效成分平均需要合成及進(jìn)行生物學(xué)研究的新化合物數(shù)量。與2005—2008年相比，2010—2014年間，成功登記1個新產(chǎn)品需篩選的新化合物數(shù)量增加了14.1%，達(dá)159,574個（表2）。該數(shù)據(jù)是1995年52,500個篩選化合物的3倍多。 

表2  成功上市1個新產(chǎn)品所需研究和開發(fā)的化合物數(shù)量

       調(diào)查結(jié)果也證明，從1個新有效成分的首次合成到其首次上市的時間也在延長，2010—2014年間達(dá)11.3年。Phillips McDougall公司稱，這反映了登記部門對資料的要求更加復(fù)雜，或者說，為了滿足登記要求，需要準(zhǔn)備的時間更長。 

表3  從產(chǎn)品的首次合成到首次上市所需的時間

4  未來新農(nóng)藥研發(fā)更加精準(zhǔn)

    雖然，新農(nóng)藥研發(fā)的周期長、成本高、風(fēng)險大，但農(nóng)藥研發(fā)人員知難而不畏難，他們不斷引進(jìn)最新科技，持續(xù)完善農(nóng)藥創(chuàng)制方法，努力提升農(nóng)藥研發(fā)效率，成功將一個個新產(chǎn)品推向市場，展現(xiàn)了全球農(nóng)藥研發(fā)團(tuán)隊在保障世界糧食安全、食品安全的歷史使命中敢于肩負(fù)的責(zé)任擔(dān)當(dāng)。

4.1  中間體衍生化法

       隨著農(nóng)藥工業(yè)的發(fā)展和社會需求的升級，農(nóng)藥創(chuàng)制難度越來越大，但只要方法得當(dāng)，在創(chuàng)新之初就充分考慮到綠色農(nóng)藥必備的“安全性高、效果好、成本低、專利權(quán)穩(wěn)定、市場潛力大”五大關(guān)鍵要素，就能大幅提升創(chuàng)制的成功率，甚至誕生重磅產(chǎn)品。中國中化集團(tuán)公司資深高級專家、《農(nóng)藥》雜志主編劉長令教授強(qiáng)調(diào)，研究人員從研究之初就要充分考慮這五大要素。

       劉長令教授以市場需求為導(dǎo)向、在逆合成分析和基于片段藥物設(shè)計理論的基礎(chǔ)上，經(jīng)過20多年的研究與實(shí)踐創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。劉教授指出，在研究之初，分子設(shè)計之時，就應(yīng)該全面考慮化合物結(jié)構(gòu)與專利、生物活性、毒性與生態(tài)環(huán)境安全性、成本、市場等的關(guān)系，這樣不僅可以創(chuàng)制出符合上述五要素的綠色農(nóng)藥新產(chǎn)品，而且可以大幅度提高綠色農(nóng)藥創(chuàng)制的效率和成功率。

       劉教授團(tuán)隊采用“中間體衍生化法”發(fā)明了3類非常有意義的化合物，包括全新結(jié)構(gòu)的嘧啶胺類殺菌劑、具有新穎結(jié)構(gòu)的吡唑醚類殺蟲劑和含異噁唑的脲嘧啶類除草劑。這3類化合物專利權(quán)穩(wěn)定、性價比高、可能擁有新作用機(jī)理。它們都有潛力成為“重磅產(chǎn)品”，市場前景廣闊。

       另外，劉教授團(tuán)隊利用“中間體衍生化法”發(fā)明的全新結(jié)構(gòu)的殺螨劑，也得到先正達(dá)、日本曹達(dá)等多家公司的重視，都在進(jìn)行相似結(jié)構(gòu)的研究。

4.2  農(nóng)藥信息學(xué)

       隨著人工智能（AI）技術(shù)的發(fā)展，研究人員希望用AI技術(shù)，減少農(nóng)藥創(chuàng)新的時間和成本，降低農(nóng)藥對人等非靶標(biāo)生物的影響以及對環(huán)境和生態(tài)的風(fēng)險。

       農(nóng)藥信息學(xué)是新興交叉學(xué)科領(lǐng)域，綜合應(yīng)用生命科學(xué)、化學(xué)、計算機(jī)科學(xué)等多學(xué)科的方法，對海量的信息進(jìn)行整理和分析，用于農(nóng)藥創(chuàng)新，以達(dá)到合理設(shè)計和利用的目的。

       近年來，農(nóng)藥信息學(xué)方法已成功應(yīng)用于農(nóng)藥靶標(biāo)識別、活性成分設(shè)計和環(huán)境影響評價等農(nóng)藥研究與開發(fā)的各個階段。

       針對傳統(tǒng)研發(fā)模式隨機(jī)篩選、效率極低等關(guān)鍵科學(xué)問題，貴州大學(xué)瞄準(zhǔn)蛋白的可靶性、分子的成藥性等問題，構(gòu)建了系統(tǒng)的農(nóng)藥信息學(xué)平臺，其中包括國際上第1個可用于多靶標(biāo)藥物開發(fā)的3D分子生成模型、預(yù)測化合物生態(tài)環(huán)境風(fēng)險的ChemFREE一站式平臺等，用于指導(dǎo)綠色農(nóng)藥研發(fā)。截至目前，該平臺已助力20余種國產(chǎn)新農(nóng)藥的創(chuàng)制。2012—2024年，全球共批準(zhǔn)20余個除草劑新品種，其中，由農(nóng)藥信息學(xué)平臺引領(lǐng)，貴州大學(xué)、清原作物科學(xué)、華中師大等單位創(chuàng)制的新品種有10余個，占全球除草劑研發(fā)的一半。

4.3  四大“組學(xué)”技術(shù)

       從發(fā)掘潛力分子，到精心篩選候選植物保護(hù)產(chǎn)品，再到通過層層嚴(yán)苛測試獲取監(jiān)管許可，整個過程可能耗費(fèi)10余年時光，以及數(shù)億美元。更為棘手的是，產(chǎn)品的長期安全性研究往往在研發(fā)后期方能開展，此時一旦出現(xiàn)問題，前期投入便付諸東流。

       為了扭轉(zhuǎn)這一局面，先正達(dá)集團(tuán)的科學(xué)家團(tuán)隊正在領(lǐng)銜一項耗資數(shù)百萬美元的重大科研變革項目。通過綜合運(yùn)用“組學(xué)”技術(shù)和人工智能等前沿科技，確保只有最具安全性的分子得以進(jìn)入研發(fā)環(huán)節(jié)，從而顯著降低風(fēng)險并加快創(chuàng)新。

       在此次科研變革項目中，轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)、細(xì)胞描繪（表型組學(xué)）和蛋白質(zhì)組學(xué)這四大關(guān)鍵技術(shù)共同為分子優(yōu)化貢獻(xiàn)海量精細(xì)的數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)讓科學(xué)家們得以精準(zhǔn)地調(diào)整分子結(jié)構(gòu)，從而確保未來植保產(chǎn)品的安全性與有效性。

       先正達(dá)集團(tuán)還巧妙地融入人工智能的力量，對這些組學(xué)技術(shù)貢獻(xiàn)的大量分子數(shù)據(jù)進(jìn)行快速而深入的分析，從而進(jìn)一步推動研發(fā)進(jìn)程和創(chuàng)新加速。

       通過在分子設(shè)計的早期階段開創(chuàng)性地運(yùn)用多組學(xué)技術(shù)數(shù)據(jù)以及人工智能，先正達(dá)集團(tuán)科研團(tuán)隊取得了顯著成果。公司目前已同時擁有3款高效創(chuàng)新化合物，而這3項原創(chuàng)技術(shù)均有望在未來幾年內(nèi)成為植保領(lǐng)域的超級大單品。

4.4  CropKey方法

       有別于行業(yè)幾十年來一直采用的基于高通量篩選的研發(fā)策略，拜耳研究人員已開始運(yùn)用由人工智能和計算建模支持的新技術(shù)，設(shè)計具有理想性能和安全特性的新分子，以滿足農(nóng)戶的農(nóng)藝需求以及對人員、環(huán)境安全的期望，拜耳將其形象地命名為CropKey（拜耳農(nóng)匙）方法。

       這一全新的方法用于發(fā)現(xiàn)能夠改變或抑制雜草和病蟲所需蛋白質(zhì)的作用的“鎖”，通過人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)的幫助，研究人員能夠更快、更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)、設(shè)計與目標(biāo)蛋白完全吻合的新分子，并迅速評估其有效性和安全性，這將為植保領(lǐng)域帶來突破性的創(chuàng)新。在CropKey方法的幫助下，拜耳研發(fā)管線中的新作用機(jī)理數(shù)量已突破10年前的3倍。截至目前，CropKey方法已經(jīng)提供了30多個正在研究的新分子靶標(biāo)。超過10個新驗證的靶標(biāo)已進(jìn)入早期研究階段，超過5個新作用機(jī)理和篩選技術(shù)正在進(jìn)行后期的研究評估。近期，CropKey方法的首批代表性成果正從概念轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)實(shí)。

       異噁呋酰草胺（icafolin）是30年來首個在苗后雜草控制方面具有創(chuàng)新作用機(jī)理的新除草劑，它將成為首款采用CropKey方法開發(fā)的商品化產(chǎn)品，預(yù)計將于2028年率先在巴西推出，繼而擴(kuò)展到其他國家，其峰值銷售潛力將超過7.5億歐元。該產(chǎn)品殺草譜廣，包括黑麥草、牛筋草、兩耳草等抗性雜草，以及糙果莧等難防雜草。異噁呋酰草胺將首先應(yīng)用于大豆，也可用于棉花、玉米、向日葵、園藝作物等，為種植者提供綜合雜草管理的新選擇。

       拜耳還將推出首款酮烯醇類殺蟲劑Plenexos，這是一款適用于葉面與土壤施用的創(chuàng)新殺蟲劑，預(yù)計將于2025年上市，CropKey同樣將在這一產(chǎn)品上得到應(yīng)用。Plenexos適用大田及園藝作物，包括大豆、棉花、果樹、蔬菜等；也可靈活應(yīng)用于未來的產(chǎn)品組合中。拜耳預(yù)計其銷售峰值潛力約為5億歐元。

       另一款由CropKey方法開發(fā)的產(chǎn)品是一種具有新作用機(jī)理的廣譜殺菌劑，能夠在關(guān)鍵市場中防控葉斑病，應(yīng)用范圍可從園藝作物拓展至谷物、油菜籽和種子處理。該產(chǎn)品目前正處于研發(fā)的第二階段，預(yù)計峰值銷售潛力將超過2億歐元。此外，該研發(fā)管線還包括一種新型廣譜殺菌劑，該產(chǎn)品適用于全球范圍內(nèi)的谷物、玉米、水果、蔬菜等，具有控制多種病害的能力，目前正處于研發(fā)的第三階段，其峰值銷售潛力將超過10億歐元。

       借助先進(jìn)的技術(shù)，采用合理的方法等，研發(fā)人員傾全球之力，共同推進(jìn)綠色農(nóng)藥的創(chuàng)新和發(fā)展。