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       原標題：三氟吡啶胺的專利布局概況

1  三氟吡啶胺殺菌/殺線蟲劑

       三氟吡啶胺，又稱環(huán)丁氟菌胺、環(huán)丁氟胺、環(huán)丁氟啶，英文通用名cyclobutrifluram。三氟吡啶胺是N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環(huán)丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺與其(1R,2R)-對映體的混合物，前者含量≥80%，CAS登錄號1460292-16-3。三氟吡啶胺是繼拜耳開發(fā)的氟吡菌酰胺后，先正達2013年發(fā)現(xiàn)、2023年登記上市的又一款SDHI類殺菌/殺線蟲劑。作為殺菌劑，三氟吡啶胺可用于防治鐮刀菌引起的小麥鐮刀菌冠腐病、鐮孢菌藤倉變種（Fusarium fujikuroi）引起的水稻惡苗病、灰葡萄孢（Botrytis cinerea）引起的番茄灰霉病等；作為殺線蟲劑，三氟吡啶胺能防治松材線蟲病、甘薯莖線蟲病等。先正達2023年10月在國內(nèi)登記了三氟吡啶胺86%母藥，以及450 g/L懸浮劑用于防治番茄根結(jié)線蟲；2024年8月又分別登記了三氟吡啶胺200 g/L種子處理懸浮劑和450 g/L懸浮劑，用于防治小麥莖基腐病和姜、甜瓜、番茄、黃瓜的根結(jié)線蟲。

圖1  三氟吡啶胺的結(jié)構(gòu)式

2  三氟吡啶胺專利布局概況

       先正達集團由先正達植保、先正達種子、先正達集團中國和安道麥4個業(yè)務單元構(gòu)成，涵蓋植物保護、種子、作物營養(yǎng)以及現(xiàn)代農(nóng)業(yè)服務等領域，并在各自市場占據(jù)領先地位。

       為延長新農(nóng)藥整體的專利有效期，一般需要對其進行合理專利布局，構(gòu)筑專利壁壘，防止專利侵權(quán)。新農(nóng)藥布局專利一般包含化合物及其制備方法、用途、制劑、組合物。截至2024年9月9日，先正達公司對于三氟吡啶胺化合物專利WO2013EP54461（20130306）的專利布局概況見表1。

表1  先正達對三氟吡啶胺的專利布局概況

2.1  異構(gòu)體、晶型、制備方法專利

       先正達于2013年3月6日提交了國際專利申請WO2013EP54461，該專利中披露了用于制備化合物順式-N-[2-(2,4-二氯苯基)環(huán)丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺的方法，所述化合物是N-[(1S,2S)-2-(2,4-二氯苯基)環(huán)丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺和N-[(1R,2R)-2-(2,4-二氯苯基)環(huán)丁基]-2-(三氟甲基)吡啶-3-甲酰胺2種對映異構(gòu)體的外消旋體，并具體給出了化合物57.011即三氟吡啶胺的殺線蟲活性。該專利共有27件同族專利申請，其中美國專利局（2016-04-12）、歐洲專利局（2016-06-16）、中國專利局（2017-03-14）、日本專利局（2017-05-22）分別對該專利授權(quán)，且授權(quán)權(quán)利要求均為馬庫什權(quán)利要求，包含較大的范圍，其中的三氟吡啶胺隱藏在其中，不易被競爭對手發(fā)現(xiàn)。

       2014年7月1日，先正達又申請了WO2014EP63895，與之前的WO2013EP54461不同的是，WO2014EP63895公開的化合物在環(huán)丁基環(huán)處具有“1S,2S”的特定絕對立體化學構(gòu)型，具有該構(gòu)型的化合物顯示了良好的殺線蟲活性。WO2014EP63895專利共有32件同族專利申請，歐洲專利局（2017-12-21）、中國專利局（2018-04-25）、日本專利局（2019-05-09）均對該化合物馬庫什結(jié)構(gòu)授權(quán)。美國專利局（2017-11-08）僅授權(quán)特定化合物。

       2018年11月14日，先正達提交了一件制備方法專利WO2018EP81257，該專利共有16件同族。

       化合物的不同多晶型物在它們的晶體結(jié)構(gòu)上具有不同的原子和/或分子排列，晶體結(jié)構(gòu)上的差異可能導致具有不同化學、物理和生物學特性。2019年2月11日，先正達又提交了一件晶型專利WO2019EP53292。該專利限定了在21～26℃的溫度下包含選自以下項的4個或更多個2-θ角度值的X射線粉末衍射圖：6.1±0.2、11.2±0.2、14.0±0.2、16.7±0.2、17.2±0.2、18.5±0.2、20.8±0.2、21.3±0.2、22.3±0.2、23.6±0.2、23.9±0.2以及24.5±0.2，測試了在特定晶型時制品的穩(wěn)定性，該專利共有23件同族。

       化合物及其制備方法專利作為核心專利當然相當重要。由于專利具有地域性，同一件專利申請多個同族能夠保證在多個國家分別受到專利保護。

2.2  用途專利

       在化合物專利申請之后，先正達公司開始著眼于多種用途發(fā)明的專利申請，2018年8月8日，先正達提交了用途專利WO2018EP71558，該專利涉及用于控制或預防植物病原性微生物侵染大豆的方法，所述植物病原性微生物特別是鐮孢屬、核盤菌、彌漫小單腔菌、大豆殼針孢和大豆尾孢，更特別是弗吉利福鐮孢、茄病鐮孢、尖鐮孢、厚孢鐮孢、密孢鐮孢、大刀鐮孢、木鐮孢、禾谷鐮孢、半月板鐮孢、增殖鐮孢、假禾谷鐮孢、半頂孢鐮孢、副黏鐮孢和輪枝鐮孢，實施例化合物1即為三氟吡啶胺。與該專利類似的，WO2018EP85986、WO2019EP74640、WO2020EP51306、WO2020EP51309、WO2020EP51310、WO2020EP76868、WO2020EP84513、WO2020EP84516、WO2021EP51949均采用了類似的撰寫方式，只不過針對的作物種類、病害種類不同。

       2021年8月16日，先正達提交了一件專利WO2021EP72666，該專利涉及用于控制或預防植物被滑刃屬（Aphelenchoides spp.）的植物寄生線蟲侵染的方法，該方法包括向植物作物、其場所或其繁殖材料施用化合物環(huán)丁氟胺或包含環(huán)丁氟胺和一種或多種配制佐劑的農(nóng)藥組合物。

       2021年10月22日，拜耳的專利EP21204352A涉及環(huán)丁基甲酰胺衍生物環(huán)丁氟胺的新用途，包含該化合物的組合物及其在減少植物中真菌毒素污染的方法中的用途。環(huán)丁氟胺還可用于增加產(chǎn)量，特別是在谷物例如谷類小麥中。然而，由于有先正達的用途專利在先，EP21204352A的歐局檢索報告中引用了多篇先正達的在先專利，分別評述該發(fā)明不具備新穎性，目前該專利處于失效狀態(tài)。

       2021年12月17日，先正達又提交了一件專利WO2021EP86542，該專利涉及用于控制或預防植物被曲霉屬的光病原性微生物侵染的方法，所述方法包括向植物作物、其場所或其繁殖材料施用化合物環(huán)丁氟胺或包含環(huán)丁氟胺和一種或多種配制佐劑的農(nóng)藥組合物。

       2023年6月28日，我國的張雪姣提交的CN202310776186.9，涉及三氟吡啶胺在防治多種植物病害中的應用，然而該專利在進入實審階段之后不久便主動撤回。

       2023年11月21日，先正達又分別提交了2件專利，分別是WO2023EP82552、WO2023EP82559，前者涉及一種增強在囊泡—叢枝菌根真菌培養(yǎng)物存在下在培養(yǎng)基中生長的植物特征的方法，后者涉及一種在用于作物或植物生長的土壤中保存或刺激有益土壤微生物的生長和/或抑制植物病原微生物的方法。

       從上述用途專利申請情況可以看出，先正達除了核心專利外，對外圍的用途專利也非常重視，對大量病原菌進行了試驗，三氟吡啶胺的用途囊括了多種病原菌。雖然拜耳等其他申請人也嘗試進行用途專利申請，然而由于前期先正達已經(jīng)對大量用途進行了專利布局，因此其他申請人后續(xù)再繼續(xù)申請用途專利，也難以滿足新穎性和創(chuàng)造性的要求。

2.3  制劑專利

       2022年3月18日，先正達申請了三氟吡啶胺的制劑專利WO2022EP57154，該專利涉及一種用于農(nóng)業(yè)以防治有害于經(jīng)濟作物的包括真菌和線蟲在內(nèi)的害蟲的水性懸浮濃縮組合物，其包含：（i）作為活性成分的環(huán)丁氟胺；（ii）1～30 g/L的磺基琥珀酸酯潤濕劑；（iii）5～50 g/L的丁基聚環(huán)氧烷嵌段共聚物；（iv）2.5～35 g/L的木素磺酸鈉。同日，還申請了WO2022EP57156，該專利涉及一種用于農(nóng)業(yè)以防治對經(jīng)濟作物有害的害蟲的水性懸浮濃縮物組合物，其包含（i）環(huán)丁氟菌胺(cyclobutrifluram)；（ii）25～125 g/L植物油；（iii）25～125 g/L的乙氧基化脂肪醇。

       2022年12月20日，先正達又提交了一件專利申請WO2022EP87062，該專利涉及一種農(nóng)業(yè)化學組合物，其包含：a）至少一種農(nóng)業(yè)化學活性化合物；b）至少一種顏料，基于所述組合物的總重量，w/w（重量/重量）濃度為至少2%；和至少一種選自以下各者的非離子表面活性劑：丙烯酸接枝聚合物、泊洛沙姆和丁基聚環(huán)氧烷嵌段共聚物。從屬權(quán)利要求中提及了該殺線蟲劑是三氟吡啶胺。

       2022年12月21日，先正達又提交了另一件制劑專利WO2022EP87356，該專利涉及一種用于種子和土壤處理的農(nóng)業(yè)化學活性的、儲存穩(wěn)定的組合物，其包含：（i）至少一種活性成分；（ii）至少一種木質(zhì)素磺酸鹽分散劑；（iii）至少一種接枝聚合物表面活性劑。

       2023年12月29日，先正達提交了制劑專利WO2023EP86537，該專利涉及穩(wěn)定的、單相可乳化或可分散的組合物，包含三氟吡啶胺在內(nèi)的多種可選擇的4元羧酰胺化合物、溶劑體系、乳化表面活性劑體系。其中的溶劑體系包含：（i）至少一種非水極性溶劑，其Hp（Hansen極性）值為5～15，Hh（HansenH-鍵）參數(shù)為5～15；（ii）至少一種與水不混溶的非極性溶劑，其中的乳化表面活性劑體系能夠在將所述可乳化濃縮物加入水中時形成水包油乳液，從而形成可乳化濃縮物（EC）。

       經(jīng)過檢索，上述制劑專利的各同族都處于審查中，尚未結(jié)案。我們可以密切關(guān)注上述制劑專利的審查情況，以期對后續(xù)三氟吡啶胺制劑的改進給出相應的啟發(fā)。

2.4  組合物專利

       先正達公司在化合物專利申請之后，用途專利申請如火如荼展開，日本農(nóng)藥株式會社于2020年7月22日申請了1件組合物專利JP2020125302A，作為第一有效成分的具有殺蟲活性或除草活性、線蟲活性等的已知特定化合物，如化合物A-7（三氟吡啶胺）；和作為害蟲防治劑的第二有效成分，如異丙硫醚、堿式硫酸銅、氟酰亞胺、氟蟲腈、吩噁嗪腈、噻嗪腈、噻嗪酮、異丙威、苯蟲威、吡羅肟酯、吡螨胺、唑蟲酰胺、氟蟲酰胺等。

       2020年8月6日，我國的祥霖美豐生物科技（淮安）有限公司分別提交了3件組合物專利，分別是CN202010782611.1、CN202010783048.X、CN202010783433.4，分別涉及三氟吡啶胺和阿維菌素、噻唑膦、tioxazafen的組合。

       我國的美豐農(nóng)業(yè)科技（上海）有限公司分別于2020年9月15日、2020年12月15日提交了專利申請CN202010969772.1、CN202011482919.0，分別涉及三氟吡啶胺與氟吡菌酰胺、氟唑菌酰羥胺的殺菌組合物。

       隨后，拜耳于2021年4月12日提交了1件組合物專利WO2021EP59395。

       巴斯夫于2021年9月28日、2021年11月22日分別提交了WO2021EP76571、WO2021EP82394。

       在多個國家多個企業(yè)分別提交了組合物專利申請之后，2022年10月21日，先正達才提交了2件組合物專利申請，分別是WO2022EP79484、WO2022EP79485，上述專利分別具有12個、2個同族，同族個數(shù)也較核心專利少。

       2023年8月30日，山東科大創(chuàng)業(yè)生物有限公司提交了1件專利CN202311099157.X，涉及三氟吡啶胺與海洋動物類多糖的組合物。

       2023年9月28日，先正達又提交了三元組分的組合物專利WO2023EP76887，包含大量的三元組合物，第三組分中可選自包含三氟吡啶胺在內(nèi)的上百種農(nóng)藥，可見該專利的重點并非在三氟吡啶胺。

       2024年3月12日，安徽豐樂農(nóng)化有限責任公司提交了專利CN202410278933.0，該專利涉及三氟吡啶胺和葉菌唑的組合物。

       此外，從2022年到2024年的2年時間內(nèi)，青島海利爾申請了三氟吡啶胺的組合物專利共計10件。

       相較于用途權(quán)利要求幾乎被先正達包攬外，組合物專利涉及多家企業(yè)，先正達似乎并沒有非常重視組合物專利。在列出的24件組合物專利中，先正達的包含三氟吡啶胺的組合物專利不過3件。雖然，先正達的化合物專利如WO2013EP54461、WO2014EP63895、WO2019EP53292中，撰寫了包含三氟吡啶胺在內(nèi)的四元環(huán)甲酰胺與大量的農(nóng)藥復配，然而這種泛泛的記載難以破壞在后申請的組合物專利的新穎性和創(chuàng)造性。

       一般而言，病害和蟲害都會隨著持續(xù)的用藥產(chǎn)生抗性，因此，多種不同作用機理或防治譜的農(nóng)藥混用能夠延緩抗藥性的發(fā)展。三氟吡啶胺同樣也會產(chǎn)生抗藥性，如2023年8月29日西北農(nóng)林科技大學提交的CN202311098692.3研究了禾谷鐮孢菌琥珀酸脫氫酶B和C₁蛋白相關(guān)基因FgSdhB和FgSdhC₁核苷酸點突變的鑒定及其在殺菌劑三氟吡啶胺抗性監(jiān)測中的應用。組合物專利雖然作為外圍專利，但是也具有不可低估的重要性。作為原研藥企業(yè)，在花費了大量的成本和精力研制出一款新農(nóng)藥后，應當對專利進行全方位布局，組合物專利不可小覷。三氟吡啶胺已有的組合物專利見表2。

表2  三氟吡啶胺組合物專利

3  結(jié)語

       先正達的三氟吡啶胺化合物核心專利保護范圍為馬庫什權(quán)利要求，保護范圍較大，這為后期三氟吡啶胺的進一步研發(fā)改進預留了可操作空間。除了化合物核心專利外，先正達非常重視用途專利，通過提前布局，讓其他企業(yè)難以對用途專利進行保護。此外，先正達通過后期的制劑專利延長了三氟吡啶胺的專利保護期。對于組合物專利，先正達公司并未非常重視，這給了其他申請人申請組合物專利的機會，這其中的緣由是什么？值得深思。

       新農(nóng)藥的專利布局是一個復雜的過程，與企業(yè)技術(shù)研發(fā)情況、市場規(guī)劃和競爭對手等多個方面相關(guān)。對于核心專利，通常通過向多個國家提交同族申請以獲得不同地區(qū)的專利保護，用途、組合物、制劑等外圍專利則和新農(nóng)藥后期的實際運用息息相關(guān)，企業(yè)需要根據(jù)實際情況選擇PCT的指定國。專利布局的成功與否關(guān)系到該農(nóng)藥企業(yè)的市場競爭力和長遠發(fā)展。

       創(chuàng)新農(nóng)藥化合物需要大量的研發(fā)投入，農(nóng)藥組合物專利的研發(fā)成本和技術(shù)難度較低，這是許多企業(yè)選擇組合物專利布局的重要原因。此外，農(nóng)藥組合物專利容易快速響應市場需求，短期內(nèi)容易獲得回報。通過外圍專利布局，中國農(nóng)藥企業(yè)可以改善在核心專利布局上的不足，提升整體競爭力和市場地位。