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        與一般化合物的風(fēng)險評估程序一樣，農(nóng)藥致癌風(fēng)險評估分為危害識別、危害表征（劑量-反應(yīng)關(guān)系評估）、暴露評估和風(fēng)險表征4個步驟。其中，關(guān)鍵詞“危害”和“風(fēng)險”之間有著根本區(qū)別。危害是指某物質(zhì)或特定環(huán)境對暴露于其的生物體、系統(tǒng)或（亞）種群，可能造成不利影響的固有屬性。風(fēng)險是指在特定情況暴露于某物質(zhì)，對生物體、系統(tǒng)或（亞）種群造成不利影響的可能性。對于癌癥來說，癌癥危害是指能夠引起癌癥的一種物質(zhì)或物質(zhì)固有屬性。癌癥風(fēng)險則是對暴露于一定水平癌癥危害的癌癥發(fā)生概率的估計。

        對致癌物的分級屬于風(fēng)險評估中危害識別或危害評估的范疇。危害識別目的是確定一種物質(zhì)固有的，能引起一個生物體、系統(tǒng)或（亞）種群不良反應(yīng)的類型和性質(zhì)。危害評估是危害識別和危害表征的合稱，危害表征是在可能的情況下，對一種有潛在不良影響的物質(zhì)或環(huán)境條件固有性質(zhì)的定性和定量描述，包括劑量反應(yīng)評估及其伴隨的不確定性。致癌物的分級一般是由物質(zhì)引發(fā)癌癥危害的相關(guān)證據(jù)、證據(jù)來源和證據(jù)強度水平所決定的。下面從這幾個方面，對國際常用的幾種農(nóng)藥致癌評價體系進行介紹。 

1  IARC致癌物分級

        國際癌癥研究機構(gòu)（International Agency for Research on Cancer，簡稱IARC）是世界衛(wèi)生組織（WHO）的專門癌癥機構(gòu)，其致癌物分類是國際上最重要、最常被引用的一項分類標準。1971年，IARC理事會通過了編寫《化學(xué)品對人類致癌的風(fēng)險評估專著》的決議。隨著針對復(fù)雜混合物、職業(yè)暴露、物理因子、生物有機體、藥物和其他暴露方式等評估范圍的不斷擴大，和為使標題與內(nèi)容保持一致，2019年專著名稱改為《IARC關(guān)于人類致癌危害識別的專著》。 

1.1  證據(jù)類別

        IARC將致癌證據(jù)按來源分為人類相關(guān)證據(jù)、實驗動物證據(jù)和作用機制證據(jù)三類。

1.1.1  人類相關(guān)研究

        人類相關(guān)研究指所有以人類癌癥為結(jié)果的流行病學(xué)研究。當良性腫瘤與惡性腫瘤可能具有共同的危險因素時，也對良性腫瘤、癌前病變和其他終點的研究進行分析。人類相關(guān)研究的方法包括描述性研究、隊列研究、病例對照研究和干預(yù)研究等幾類。描述性研究通過比較不同地區(qū)、不同時間、不同人群疾病或健康狀況分布的差異確定高危人群，為探討疾病的病因及防治措施制定提供線索。許多職業(yè)性癌癥危害的早期發(fā)現(xiàn)正是由于工人及其臨床醫(yī)生的觀察而引起的。隊列研究是將某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分為不同的亞組，比較各組之間結(jié)局發(fā)生率的差異，從而判定該因素與該結(jié)局之間有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度的一種觀察性研究方法。病例對照研究是將研究對象分為病例組和對照組，比較病例組與對照組暴露比例或暴露程度的差別。良好的隊列研究和病例對照研究為人類癌癥評估提供了大部分證據(jù)。實驗流行病學(xué)研究又稱干預(yù)試驗。干預(yù)研究不太常見，但在可行的情況下，可以為因果推理提供有力的證據(jù)。

1.1.2  實驗動物研究

        在流行病學(xué)研究確定某物質(zhì)對人類有致癌性之前，許多物質(zhì)對實驗動物的致癌性已經(jīng)得到證實。雖然不能確定所有動物致癌物都能引起人類癌癥，但從生物學(xué)上講，對實驗動物有足夠致癌性證據(jù)的物質(zhì)對人類也具有致癌危害是合理的。因此，在缺乏其他科學(xué)信息的情況下，例如強有力的證據(jù)表明某物質(zhì)通過一種人類所沒有的特異性機制引發(fā)實驗動物癌癥，則認為該物質(zhì)對人類有潛在致癌危險。

        致癌性實驗動物研究主要是指與被研究物質(zhì)或其代謝物、衍生物相關(guān)的所有可用的哺乳動物長期致癌試驗。經(jīng)合組織（OECD）最早于1981年公布了《化學(xué)品致癌性試驗指南》。由于科學(xué)進步、評估方法的改變及動物福利方面等考慮，最新版本于2018年發(fā)布。除經(jīng)典、標準的哺乳動物長期致癌試驗外，在嚴格評估試驗?zāi)繕撕?，還可考慮使用其他動物模型來評估外源因素的致癌性，如使用能產(chǎn)生人類癌癥組織的基因工程小鼠，植入被病毒感染的人類細胞的人源化小鼠來進行試驗。其他動物試驗，如終點不是癌癥而是明確癌前病變等的試驗，也可以提供支持性證據(jù)。

1.1.3  作用機制研究

        近年來，關(guān)于致癌作用機制的研究在數(shù)量、多樣性及與癌癥危害評估的相關(guān)性上都在不斷提高。闡明作用機制既有助于解釋實驗動物和人群中發(fā)現(xiàn)的癌癥的相關(guān)性，提供致癌性證據(jù)，還能為評估特定物質(zhì)危害效應(yīng)的概率，制定預(yù)防策略等提供理論依據(jù)。致癌作用機制研究主要有代謝研究和致癌物特征研究兩類，其他機制信息還包括定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系等。代謝研究通過對特定物質(zhì)在人類和/或?qū)嶒瀯游镏形?、分布、代謝和排泄規(guī)律的研究，明確代謝途徑和產(chǎn)物，確定終毒物在靶部位的濃度、持續(xù)時間，預(yù)測毒效應(yīng)強度。

        為系統(tǒng)收集和考慮作用機制，IARC引入了Smith等基于對人類致癌物相關(guān)特性經(jīng)驗觀察而得來的“致癌物十個關(guān)鍵特征（key characteristics，KCs），如具有遺傳毒性，具有免疫抑制性和調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的作用等。KCs既不同于與癌細胞特性有關(guān)的“癌癥標志”，也不同于描述一系列假定在致癌過程中發(fā)生的生物學(xué)事件的作用機制，它反映了致癌物具有的免疫抑制等能力。不同的人類致癌物可能表現(xiàn)出不同的關(guān)鍵特征，并通過不同的機制發(fā)揮作用。為評估將KCs應(yīng)用于不同致癌物的可行性和局限性，IARC對第112～119次專著會議審議的34種物質(zhì)的機制評估方法及結(jié)果進行了系統(tǒng)分析。研究表明，會議確定的大多數(shù)（12/16）IARC 1類或2A類致癌物包含多個KCs，而絕大多數(shù)2B組或3組物質(zhì)（17/18）僅有一種或無 KCs。因此，將KCs應(yīng)用于危害識別是匯總和評估癌癥機制數(shù)據(jù)的一種有效新方法，它避免了對特定途徑、假設(shè)進行識別和關(guān)注的限制，可確保對機制文獻開展更為客觀的調(diào)查。

1.2  證據(jù)強度

        IARC使用公開透明的標準和描述性術(shù)語，對來源于人類、實驗動物的致癌證據(jù)和作用機制證據(jù)的強度進行一致性評估。

1.2.1  人類致癌性

        致癌性證據(jù)充分：已確定接觸該制劑與人類癌癥之間存在因果關(guān)系。也就是說，在研究中觀察到暴露與癌癥之間存在正向聯(lián)系，并可以合理地排除偶然性、偏見和混淆。致癌性證據(jù)有限：已觀察到暴露于該制劑與癌癥之間存在正相關(guān)性，其因果解釋被認為是可信的，但不能合理地排除偶然性、偏見或混淆。

1.2.2  實驗動物致癌性

        致癌性證據(jù)充分：在（1）兩種或兩種以上動物或（2）在不同時間或不同實驗室或不同方案下對一種動物進行的兩項或多項獨立研究中，已建立起該物質(zhì)與腫瘤發(fā)病率增加之間的因果關(guān)系。在一項質(zhì)控良好的研究中，尤其是根據(jù)良好實驗室規(guī)范（GLP）進行的研究中，單一動物兩性腫瘤發(fā)生率增加也可以提供充分的證據(jù)。當惡性腫瘤在發(fā)病率、部位、腫瘤類型或發(fā)病年齡方面程度不同尋常時，或在多個部位有強烈的腫瘤發(fā)現(xiàn)時，在一個物種、單一性別上進行的一項研究可被視為提供了充分的致癌性證據(jù)。

        致癌性證據(jù)有限：數(shù)據(jù)表明具有致癌性，但對于作出明確評估是有限的，例如（1）致癌性證據(jù)僅限于單個實驗，且不符合充分證據(jù)的標準；（2）該物質(zhì)僅增加良性腫瘤或具有不確定腫瘤潛能的病變的發(fā)病率；（3）該物質(zhì)增加腫瘤多樣性或減少腫瘤潛伏期，但不增加腫瘤發(fā)病率；（4）致癌性證據(jù)僅限于啟動-促進腫瘤活性的試驗；（5）致癌性的證據(jù)僅限于對非實驗動物（如伴生動物）的觀察研究；或（6）在對現(xiàn)有試驗設(shè)計、實施或解釋的充分性方面存在未解決的問題。

        致癌性證據(jù)不足：由于主要的定性或定量限制，這些研究不能表明存在或不存在致癌作用，或沒有實驗動物致癌數(shù)據(jù)。

        證據(jù)提示缺乏致癌性：至少有兩個物種，每個物種兩種性別的良好試驗（如在GLP條件下進行）表明，在試驗范圍內(nèi)該物質(zhì)無致癌性。有證據(jù)提示缺乏致癌性的結(jié)論僅限于現(xiàn)有研究所涵蓋的物種、腫瘤部位、暴露年齡及暴露條件和水平。

1.3  分級描述

        IARC綜合分析所有致癌資料的證據(jù)類別和強度，對特定物質(zhì)的人類致癌性進行全面評估，最終將致癌危害分成3組（4類）：

1.3.1  第 1 組，對人類致癌（carcinogenic to humans）

        只要有足夠證據(jù)表明某物質(zhì)對人類有致癌性，即適用此類別。此外，當強有力的證據(jù)表明，該物質(zhì)在暴露人群中具有致癌物的關(guān)鍵特性，且在實驗動物中也具有充分的致癌性證據(jù)時，也可適用此類別。

1.3.2  第 2A 組，很可能對人類致癌（probably carcinogenic to humans）

        當至少進行了下列三項評估中的兩項評估，且至少一項涉及人類暴露或人類組織或細胞時，通常適用此類別：（1）人類致癌性證據(jù)有限；（2）實驗動物致癌性證據(jù)充分；（3）有力的證據(jù)表明該物質(zhì)具有致癌物的關(guān)鍵特性。此外，基于作用機制方面的考慮，如果強有力的證據(jù)表明該物質(zhì)屬于已有一個或多個成員歸入第 1 組或第 2A 組的一類物質(zhì)，則通常適用此類別。

1.3.3  第 2B 組，可能對人類致癌（possibly carcinogenic to humans）

        當僅進行了以下一項評估時，通常適用此類別：（1）人類致癌性證據(jù)有限；（2）實驗動物致癌性證據(jù)充分；（3）有力的證據(jù)表明該物質(zhì)具有致癌物的關(guān)鍵特性。該類別的證據(jù)可僅基于實驗動物的研究，不要求有來源于人類暴露或人類組織細胞的充分機制信息。

1.3.4  第3組，不能對人類致癌性進行分類（not classifiable as to its carcinogenicity to humans）

        不屬于任何其他組的物質(zhì)通常被歸入此類。該評價并不能確定某物質(zhì)無致癌性或總體安全，而通常意味著該物質(zhì)致癌潛力未知，且在研究方面存在重大空白。如果證據(jù)表明該物質(zhì)不具有致癌性，即對人類和實驗動物均不致癌，或?qū)嶒瀯游锊恢掳?，且在人類癌癥相關(guān)研究中有強烈的負性機制證據(jù)，則可在評價中加上一句話，以表征對該物質(zhì)進行了充分研究，但未發(fā)現(xiàn)致癌活性證據(jù)。 

2  EPA致癌物分級

        EPA于1976年發(fā)布了第1版評估物質(zhì)對人類潛在致癌性的指導(dǎo)原則。1986年，EPA更新指南，采用六類字母加數(shù)字的分類系統(tǒng)（A、B1、B2、C、D和E）來表征物質(zhì)對人類的潛在致癌程度。1996年，EPA發(fā)布“擬議的致癌物風(fēng)險評估指南”，采用描述性短語和證據(jù)權(quán)重的方法對致癌潛力進行分類和評估。證據(jù)權(quán)證是表征可用數(shù)據(jù)在多大程度支持一種物質(zhì)能對人類造成不良健康影響的假設(shè)的方法體系。該方法考慮了所有的科學(xué)信息，更強調(diào)對腫瘤發(fā)生過程中作用模式（Mode of Action，MOA）的理解，以減少對危害可能性描述的不確定性。到1999年，與致癌物有關(guān)的科學(xué)有了長足的發(fā)展。EPA發(fā)布了指南草案，在評估潛在致癌性時繼續(xù)側(cè)重危害表征、劑量反應(yīng)評估、暴露評估和風(fēng)險表征的討論及MOA的使用。此外，該草案還包括對兒童風(fēng)險的考慮，以及對數(shù)據(jù)數(shù)量和充分性等其他問題的處理等。2005年3月，EPA發(fā)布了最終《致癌風(fēng)險評估指南》，取代了之前所有評估方法。

2.1  分級描述

        目前EPA采用的有關(guān)特定物質(zhì)對人類致癌潛能結(jié)論的描述分為五類。

2.1.1  對人類致癌（carcinogenic to humans）

        表明有充分的人類致癌證據(jù)，它涵蓋了不同的證據(jù)組合：（1）可信的流行病學(xué)證據(jù)表明人類暴露與癌癥之間存在因果關(guān)系。（2）該描述詞可能同樣適用于流行病學(xué)證據(jù)較少，而通過其他方面進一步加強證明的情況。滿足以下所有條件時可適用該類別：（a）有充分的證據(jù)表明，人類暴露與癌癥或該物質(zhì)MOA的關(guān)鍵前體事件之間存在關(guān)聯(lián)，但不足以構(gòu)成因果關(guān)聯(lián)，且（b）在動物身上有廣泛的致癌性證據(jù)，且（c）確定了動物致癌MOA和相關(guān)關(guān)鍵前體事件，以及（d）強有力的證據(jù)表明，動物癌癥反應(yīng)前發(fā)生的關(guān)鍵前體事件也將在人類中發(fā)生并發(fā)展為腫瘤。

2.1.2  很可能對人類致癌（likely to be carcinogenic to humans）

        當證據(jù)權(quán)重足以證明對人類有致癌性但達不到“對人類致癌”的水平時，適用此描述詞。相關(guān)支持數(shù)據(jù)可包括：（1）該物質(zhì)的人類暴露與癌癥之間存在合理聯(lián)系（但不是絕對的因果關(guān)系），在大多數(shù)情況下有一些支持性的生物學(xué)、實驗證據(jù)，但不一定是來自動物實驗的致癌性數(shù)據(jù)；（2）在一個以上物種、性別、品系、部位或暴露途徑的動物實驗中檢測呈陽性，有或沒有人類致癌性證據(jù)的物質(zhì)；（3）一項陽性腫瘤試驗，除結(jié)果具有統(tǒng)計顯著性外，還引起了其他生物學(xué)關(guān)注，如惡性程度高、發(fā)病年齡早；（4）在單個實驗中罕見的動物腫瘤反應(yīng)被認為與人類有關(guān)；或（5）一項陽性腫瘤研究得到了其他證據(jù)支持，如人類暴露與癌癥之間存在合理關(guān)聯(lián)（但不是絕對的因果關(guān)系），或有該物質(zhì)或其重要代謝物導(dǎo)致已知與腫瘤形成的相關(guān)事件的證據(jù)（如DNA反應(yīng)性或?qū)毎L控制的影響）。

2.1.3  證據(jù)提示潛在致癌性（suggestive evidence of carcinogenic potential）

        當相關(guān)數(shù)據(jù)提出了對人類潛在致癌作用的關(guān)注，但不足以得出有力結(jié)論時，適用此描述詞。該描述詞涵蓋了與不同致癌關(guān)注水平相關(guān)的系列證據(jù)，從對一種物質(zhì)進行唯一試驗的陽性癌癥結(jié)果，到單個陽性癌癥試驗結(jié)果及其他物種陰性試驗結(jié)果等。具體例子包括：（1）在單個動物或人體研究中可能觀察到無統(tǒng)計學(xué)意義的腫瘤發(fā)病率的小幅增加，但并未達到描述詞“很可能對人類致癌”的證據(jù)權(quán)重。該研究通常不會與同一人群或?qū)嶒炏到y(tǒng)中同等質(zhì)量的其他研究相矛盾；（2）在高本底率的動物品系、性別中觀察到腫瘤的小幅增加，且有不充分的證據(jù)表明觀察到的腫瘤可能是由導(dǎo)致背景腫瘤的內(nèi)在因素所致，而不是被評估物質(zhì)所引發(fā)。在這種情況下，要解釋腫瘤不是由于被評估物質(zhì)所引起的理由；（3）試驗中陽性反應(yīng)證據(jù)的權(quán)重、設(shè)計或操作限制了得出可信結(jié)論（但不會導(dǎo)致試驗致命缺陷），但其致癌潛力被其他證據(jù)（如結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系）所加強；或（4）僅在一個劑量組出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)上的顯著增加，但在另一種劑量下沒有顯著反應(yīng)，也沒有總體趨勢。

2.1.4  評估潛在致癌性的信息不足（inadequate information to assess carcinogenic potential）

        當可用數(shù)據(jù)不足以應(yīng)用其他任意一個描述詞時，則此描述詞適用。通常更多的研究有望提供進一步的見解。具體例子包括：（1）很少或沒有相關(guān)信息；（2）證據(jù)相互矛盾，有些研究提供了致癌性的證據(jù)，而其他相同性別和品系動物的同等質(zhì)量的研究則是否定的。不同的結(jié)果，即某些研究中的陽性結(jié)果和一個或多個不同實驗系統(tǒng)中的陰性結(jié)果，但彼此并不構(gòu)成相互矛盾的證據(jù)。根據(jù)證據(jù)的總體權(quán)重，不同的結(jié)果可被視為暗示性證據(jù)或可能的證據(jù)；（3）對于描述詞“不太可能對人類致癌”來說，負面結(jié)果不夠充分有力。

2.1.5  不太可能對人類致癌（not likely to be carcinogenic to humans）

        當根據(jù)可用數(shù)據(jù)能充分確認某物質(zhì)不會引起人類危害相關(guān)問題時，適用于此描述詞。在某些情況下，當有強有力的一致性證據(jù)表明實驗動物所有MOA在人體上均無作用時，在實驗動物上可以有陽性結(jié)果。在其他情況下，在人類和動物上都有令人信服的證據(jù)表明該物質(zhì)不致癌。該判斷可基于以下數(shù)據(jù)：（1）在至少兩個適當動物物種上進行的，經(jīng)過精心設(shè)計和良好實施的試驗，表明對雌雄動物均無致癌作用（在沒有其他動物或人類數(shù)據(jù)表明可能致癌的情況下）；（2）有說服力的廣泛實驗證據(jù)表明，在動物中觀察到的唯一致癌作用與人類無關(guān)；（3）有說服力的證據(jù)表明特定的暴露途徑不太可能產(chǎn)生致癌作用；（4）有說服力的證據(jù)表明，致癌作用不太可能在低于規(guī)定的劑量范圍下發(fā)生。需要注意的是，上述關(guān)于描述詞選擇的例子只是說明性的，而不是完整的清單，MOA等附加信息都可能改變示例中描述詞的選擇。

2.2  意義和應(yīng)用

        EPA通常將表達特定物質(zhì)對人類致癌潛能結(jié)論的“描述詞”，置于證據(jù)權(quán)重敘述的第一句。證據(jù)權(quán)重敘述是關(guān)于一種物質(zhì)對人類致癌潛力及其表達條件特點的簡短摘要，屬危害評估的一部分。證據(jù)權(quán)重敘述列出對理解危害有關(guān)鍵作用的信息和數(shù)據(jù)質(zhì)量、數(shù)量和類型，以及癌癥表達所需的暴露條件或暴露人群特征等，以確定一種物質(zhì)是否以及在何種條件下可能導(dǎo)致人類癌癥，如結(jié)論在多大程度上是基于人類暴露、動物實驗、兩者的某種組合或其他數(shù)據(jù)而得出的，MOA是否僅在達到最小劑量或最短持續(xù)時間才發(fā)生等。這說明EPA致癌分級描述考慮了暴露或劑量的因素。

        因此，對描述詞的選擇不能簡化為某個公式，每個描述詞都可能適用于各種潛在數(shù)據(jù)集。特別是當某物質(zhì)的作用因劑量或暴露途徑而不同時，可以使用多個描述詞。例如一種物質(zhì)可能通過一種暴露途徑“對人類致癌”，而通過另一種不被吸收的暴露途徑“不太可能致癌”。同樣，一種物質(zhì)在某特定劑量以上可能“很可能致癌”，而在該劑量以下由于不會發(fā)生腫瘤形成的關(guān)鍵事件所以“不太可能致癌”。

3  歐盟致癌物分級

        2008年12月16日，歐洲議會和理事會發(fā)布（EC）第1272/2008號《關(guān)于物質(zhì)和混合物分類、標簽和包裝的法規(guī)》，在歐盟執(zhí)行聯(lián)合國全球化學(xué)品統(tǒng)一分類和標簽制度（GHS）。法規(guī)中，致癌物是指誘發(fā)癌癥或增加其發(fā)生率的物質(zhì)或物質(zhì)混合物。除非有確鑿的證據(jù)表明腫瘤形成的機制與人類無關(guān)，否則在對動物進行的良好實驗研究中，誘發(fā)良性和惡性腫瘤的物質(zhì)也被認為是推測或可疑人類致癌物。

3.1  致癌物分級

        第1類已知或推測的人類致癌物（known or presumed human carcinogens），又分為1A類和1B類。1A類為已知對人類具有致癌作用（known to have carcinogenic potential for humans），該分類主要基于人類證據(jù)，即通過人類研究建立了某種物質(zhì)暴露與人類癌癥發(fā)生的因果關(guān)系。1B類為推測對人類具有致癌作用（presumed to have carcinogenic potential for humans），該分類主要基于動物證據(jù)，即充足的動物實驗證據(jù)表明對動物致癌。

        第2類可疑人類致癌物（suspected human carcinogens），將一種物質(zhì)歸入第2類是根據(jù)從人類和/或動物研究中獲得的證據(jù)進行的，但這些證據(jù)不足以將該物質(zhì)歸入第1A或1B類。

3.2  致癌物分級的依據(jù)

        為了將具有人類癌癥潛能的物質(zhì)歸入相應(yīng)類別，需考慮所有可靠的研究證據(jù)、證據(jù)強度和其他相關(guān)信息。研究證據(jù)包括經(jīng)同行評審已發(fā)表的研究和其他可接受的數(shù)據(jù)。證據(jù)強度涉及人類和動物研究中腫瘤的計數(shù)及其統(tǒng)計顯著性水平的確定等。歐盟法規(guī)采用了IARC關(guān)于術(shù)語“充足”和“有限”的定義。許多其他因素，如與具有充分致癌性證據(jù)的物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似性（某些情況下，可以根據(jù)結(jié)構(gòu)類似物及重要代謝物等數(shù)據(jù)，將未經(jīng)致癌性試驗的物質(zhì)歸為1A、1B 或2類），暴露途徑和過量毒性的混雜效應(yīng)等也會影響物質(zhì)對人類致癌危害的總體可能。 

4  草甘膦致癌分級與評估

4.1  IARC關(guān)于草甘膦的致癌評價

        草甘膦是一種全球廣泛使用的廣譜滅生性除草劑。2015年3月，IARC發(fā)布評價結(jié)論，將草甘膦、二嗪磷、馬拉硫磷等農(nóng)藥劃分為2A類致癌物。草甘膦分類依據(jù)為充分的實驗動物致癌證據(jù)，有限的人類非霍奇金氏淋巴瘤證據(jù)，及獨立的遺傳毒性和氧化應(yīng)激等機制證據(jù)。此結(jié)論一發(fā)布，就在全球范圍內(nèi)掀起軒然大波，引發(fā)國際社會對草甘膦高度關(guān)注和熱烈討論。

4.2  農(nóng)藥殘留聯(lián)席會議（JMPR）對草甘膦的致癌評價

        JMPR是聯(lián)合國糧農(nóng)組織（FAO）和WHO共同管理的國際農(nóng)藥專家咨詢機構(gòu)。JMPR于1986年、1997年、2004年和2011年分別對草甘膦毒理學(xué)進行了專業(yè)審查，認為草甘膦沒有遺傳毒性、繁殖毒性和致畸性，無致癌作用，按照推薦的方法使用草甘膦，不會造成公共健康風(fēng)險。

        IARC將草甘膦列入“2A”類致癌物后，JMPR于2016年對草甘膦進行了重新評估。JMPR綜合評價認為，草甘膦對大鼠不致癌，但不能排除很高劑量下對小鼠致癌的可能性。鑒于草甘膦在人類相關(guān)劑量下對嚙齒動物無致癌潛力，且哺乳動物經(jīng)口染毒無遺傳毒性，結(jié)合職業(yè)暴露的流行病學(xué)數(shù)據(jù)，草甘膦不太可能通過膳食攝入對人類產(chǎn)生致癌風(fēng)險。

4.3  EPA關(guān)于草甘膦的致癌性評價

        歷史上EPA對草甘膦潛在致癌性進行過若干次評估。鑒于雄性小鼠腎臟腫瘤，1985年EPA將草甘膦歸類為C組“可能的人類致癌物”。1986年，美國《聯(lián)邦殺蟲劑、殺菌劑與殺鼠劑法案》科學(xué)顧問小組確定有關(guān)雄性小鼠腎臟腫瘤的結(jié)論是模棱兩可的（僅觀察到腺瘤的增加，且無統(tǒng)計顯著性），推薦將草甘膦歸為D組“不能歸類為人類致癌物”，并建議發(fā)布數(shù)據(jù)要求，對大鼠和/或小鼠進行進一步研究。根據(jù)新提交的兩份大鼠致癌性研究報告，1991年EPA農(nóng)藥項目辦公室健康影響組（HED）癌癥同行評議委員會按照1986年致癌物風(fēng)險評估指南草案，對草甘膦致癌性進行了第二次同行評議，并將其歸類為E組“有證據(jù)對人類不致癌”。2015年9月，HED的癌癥評估審查委員會根據(jù)2005年最新《致癌物風(fēng)險評估指南》，對草甘膦致癌性進行了第三次審查，重新評估了包括登記者提交的試驗和公開文獻等當時可獲得的草甘膦相關(guān)數(shù)據(jù)，將草甘膦歸類為“不太可能對人類致癌”的化合物。IARC將草甘膦列入“2A”類致癌物后，EPA再次對草甘膦致癌性進行了評估。2017年12月，EPA發(fā)布草甘膦人類健康風(fēng)險評估草案，仍然認為草甘膦“不太可能對人類致癌”。

4.4  歐盟關(guān)于草甘膦的致癌性評價

        在農(nóng)藥有效成分草甘膦延續(xù)審批的同行評議過程中，EFSA收到歐盟委員會關(guān)于核查草甘膦致癌性評估結(jié)果的補充要求。為此，主審國德國對IARC草甘膦專著進行了審查，并于2015年8月起草了致癌評估附錄供同行評議。

        同行評議認為，有多種原因可以解釋不同專家組的分歧。首先，IARC不僅評估了草甘膦原藥，而且還評估了其制劑的致癌性。由于一些已發(fā)表的有關(guān)制劑的體內(nèi)、外遺傳毒性試驗（不符合GLP或OECD指南）結(jié)果均呈陽性，還應(yīng)進一步考慮制劑的毒性問題。其次，在實驗動物研究方面，IARC未評估歐盟同行評議采用的5項小鼠試驗中的3項和9項大鼠試驗中的3項，IARC和歐盟對動物致癌試驗結(jié)果的統(tǒng)計分析和對歷史對照數(shù)據(jù)的使用及解讀也不同。由于配對比較研究缺乏統(tǒng)計學(xué)意義，多個動物研究缺乏一致性，發(fā)病率僅在達到或超過極限劑量時略有增加，缺乏癌前病變和/或處于歷史對照范圍內(nèi)，絕大多數(shù)專家確認草甘膦在大鼠或小鼠中沒有致癌證據(jù)。人類流行病學(xué)研究方面，大多數(shù)專家得出草甘膦制劑與非霍奇金淋巴瘤關(guān)聯(lián)證據(jù)非常有限的結(jié)論。草甘膦與癌癥之間的因果關(guān)系或明確的關(guān)聯(lián)關(guān)系總體沒有定論。

        2015年EFSA根據(jù)歐盟第（EC）1272/2008號法規(guī)得出與IARC相反結(jié)論，草甘膦不太可能對人類造成致癌危害，且證據(jù)不支持按現(xiàn)有標準進行致癌分類。2017年歐洲化學(xué)品管理局（ECHA）風(fēng)險評估委員會也做出結(jié)論，現(xiàn)有的科學(xué)證據(jù)不符合將草甘膦歸類為致癌物、誘變劑或生殖毒物的標準。 

5  啟示

        從草胺膦案例看，農(nóng)藥致癌性分級與評估是一項復(fù)雜艱巨的任務(wù)，致癌分級標準和原則，被評估試驗或數(shù)據(jù)范圍，統(tǒng)計方法的選擇及對結(jié)果生物學(xué)意義的解讀等都會對評價結(jié)論產(chǎn)生影響。

5.1  危害與風(fēng)險

        從致癌分級的角度比較發(fā)現(xiàn)，IARC將草甘膦劃分為“2A組，很可能對人類致癌”是基于危害識別做出的結(jié)論，即草甘膦是否具有引起人類癌癥的固有屬性。由于人類對某種物質(zhì)的暴露水平可能普遍偏低，以及人群暴露水平的未知性，即使在人類致癌風(fēng)險很低的情況下，IARC也會通過評估確定一種物質(zhì)是否為癌癥危害。IARC不審查其他機構(gòu)考慮的定量風(fēng)險特征，將劑量-反應(yīng)關(guān)系外推到現(xiàn)有數(shù)據(jù)之外（例如暴露水平很低或從實驗動物推導(dǎo)到人）也不在其研究范圍。

        然而，除IARC以外的其他機構(gòu)基于致癌性的風(fēng)險評估，一般都將確定某物質(zhì)引發(fā)人類癌癥風(fēng)險程度的大小作為致癌分級評估的目的。例如，EPA雖然將草甘膦歸為“不太可能對人類致癌”的化合物，但其依據(jù)可以是“有力證據(jù)表明，致癌作用不太可能在低于規(guī)定的劑量范圍下發(fā)生”。該分級考慮了劑量或暴露水平的因素，一定程度導(dǎo)致了與IARC最終結(jié)論的差異。又如JMPR認為草甘膦不可能通過膳食攝入對人類產(chǎn)生致癌風(fēng)險，該結(jié)論也是強調(diào)了風(fēng)險而非危害。EFSA則既從風(fēng)險的角度表明“草甘膦不太可能對人類造成致癌危害”，又說明了現(xiàn)有證據(jù)不支持對其致癌屬性進行危害分類。

5.2  機制研究

5.2.1  MOA與有害結(jié)局路徑（adverse outcome pathway, AOP）

        EPA采取證據(jù)權(quán)重的方法來確定物質(zhì)致癌性，并強調(diào)對腫瘤發(fā)生過程中MOA的理解。MOA是一個廣泛使用的研究物質(zhì)致癌機制的方法，該方法將物質(zhì)暴露與不良反應(yīng)之間的過程細分為一系列假設(shè)的關(guān)鍵事件。本世紀初，這種基于途徑的方法又進一步發(fā)展成最新的AOP概念框架。MOA與AOP都要求用證據(jù)權(quán)重的方式來總結(jié)評估研究數(shù)據(jù)，使其能透明、有效地用于決策。

        AOP描述了從直接分子起始事件發(fā)展到與風(fēng)險評估相關(guān)的，有機體生物學(xué)水平有害結(jié)局之間合理關(guān)聯(lián)的現(xiàn)有知識。它將毒性事件按發(fā)展過程分為分子起始事件、關(guān)鍵事件和有害結(jié)局三類，并強調(diào)用邏輯推理來確定這些毒性事件的前后關(guān)系。AOP概念彌補了術(shù)語作用機制和作用模式MOA的不足。作用機制是對導(dǎo)致有毒結(jié)局的一連串事件的完整詳細理解，然而實踐中通常僅用來描述起始事件和有害結(jié)局間部分生物反應(yīng)。MOA雖然能幫助理解起始事件與有害結(jié)局間的主要或一些聯(lián)系，但很少與二者都結(jié)合起來，對比之下，AOP更強調(diào)從分子、個體乃至種群水平對各個毒性事件的推演。完全開發(fā)的基于機制的AOP將滿足作用機制的定義；如果機制細節(jié)未知，則AOP可視為與MOA概念類似。

        然而，構(gòu)成MOA和AOP共同理論基礎(chǔ)的假設(shè)關(guān)鍵事件，本質(zhì)上受限于當前對疾病過程的理解。隨著生物知識的發(fā)展，假設(shè)的關(guān)鍵事件和MOA/AOP可能被證明是不正確或不完整的。將過多資源集中在一種偏好機制的研究分析上，會不可避免排斥其他數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致偏差。

5.2.2  致癌物KCs

        IARC采取致癌物KCs的方法對致癌機制進行評估，該方法以人類致癌物的10種KCs作為基礎(chǔ)，搜索、組織和評估支持癌癥危害識別的機制證據(jù)。由于KCs是基于對已知致癌物相關(guān)特征的經(jīng)驗觀察而來的，因而被認為是一種替代MOA的強大新方法。美國國家科學(xué)院在2017年發(fā)表的關(guān)于“利用21世紀科學(xué)改進風(fēng)險相關(guān)評估”的報告中指出，KCs方法“避免了對特定路徑和假設(shè)的狹隘關(guān)注，提供了對機制證據(jù)廣泛而全面的考慮。目前，IARC已成功應(yīng)用該方法對30多種物質(zhì)的致癌性進行了評估。

        致癌物KCs評估研究也存在一些挑戰(zhàn)，主要是一般試驗數(shù)據(jù)，特別是來自大型毒性測試計劃的新型高通量數(shù)據(jù)通常對KCs沒有足夠的覆蓋。開發(fā)和清楚描述與每個KC相關(guān)的毒理學(xué)和生物標志終點；制定敏感和特定的KC文獻檢索詞，改善對致癌機制數(shù)據(jù)的系統(tǒng)搜索和評估；開發(fā)“有力”的證據(jù)實例，促進評估一致性；探索整合各KC證據(jù)的方法（例如，一個KC的證據(jù)足以導(dǎo)致整個癌癥危害分類的任何變化，以及是否需要其他特定KC證據(jù)）等將進一步以提高對人類致癌物鑒定水平。

5.2.3  其他方法

        其他系統(tǒng)性癌癥機制研究方法還有癌癥標志研究和機制信息收集等。癌癥標志法將持續(xù)增殖信號、逃避生長抑制因子和抵抗細胞死亡等8種癌癥標志組織起來，構(gòu)成理解癌癥發(fā)生發(fā)展的邏輯框架，并發(fā)現(xiàn)腫瘤組織通過招募正常細胞，建立“腫瘤微環(huán)境”來促進這些標志的獲得。癌癥標志法擴大了對癌癥機制的考慮范圍，但由于相關(guān)標志在致癌結(jié)束時才有明顯表現(xiàn)，因而可能無法完全捕捉到在癌癥發(fā)展早期或短暫發(fā)生的重要作用機制。

        綜上所述，充分了解不同機構(gòu)關(guān)于致癌物的分級標準、原則和程序，掌握癌癥機制的研究方法是正確理解評估結(jié)果和開展進一步評價的必要前提，應(yīng)避免從致癌分級描述的字面意義做出物質(zhì)是否致癌的論斷。倪志晶等從流行病學(xué)研究、動物實驗研究和其他致癌性證據(jù)三個方面，對IARC與EPA關(guān)于草甘膦致癌性的評估報告進行了對比，指出引用的文獻不同或不同的數(shù)據(jù)分析方法導(dǎo)致了結(jié)論差異。對于草甘膦究竟是否具有致癌性，確切的結(jié)論還有待更多研究進行進一步探索。

目前，我國已經(jīng)建立了比較成熟的農(nóng)藥致癌性毒理學(xué)試驗方法，但在致癌物分級評估領(lǐng)域仍有空缺。未來要繼續(xù)跟蹤國際組織、有關(guān)國家管理動態(tài)，建立機構(gòu)間、政企間合作交流機制。在開展具體農(nóng)藥品種致癌性評價時，廣泛收集可用數(shù)據(jù)，在充分理解致癌理論機制的基礎(chǔ)上，利用流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)和毒理學(xué)等知識科學(xué)研判，為提出合理可行的農(nóng)藥再評價管理措施提供可靠技術(shù)支撐。