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       含硫中心手性的亞砜衍生物廣泛存在于藥物分子、農(nóng)藥分子和生物活性分子之中。由于立體化學(xué)在生物分子識別和毒理中的重要性，硫立體中心的絕對構(gòu)型對其生物特性至關(guān)重要。例如，在植物保護中，(R)-構(gòu)型的氟砜草胺對抗性雜草表現(xiàn)出顯著的除草活性，而其(S)-對映異構(gòu)體的活性較低，對水稻植物表現(xiàn)出明顯的毒性。此外，含硫立體中心的分子在不對稱有機合成中可以作手性助劑、配體和催化劑。因此，在過去幾十年中，含S-立體中心的化合物的制備引起了相當(dāng)大的關(guān)注。目前，有關(guān)手性亞磺酸酯的構(gòu)建報道很少，基本都基于肽或金雞納生物堿催化的亞磺酰氯與醇的動態(tài)動力學(xué)拆分（圖1B-1），也有通過過渡金屬催化對映選擇性氧化和其他C-S鍵形成轉(zhuǎn)化來制備高價值手性亞磺?；δ芊肿?。盡管如此，催化劑控制的S立體選擇性合成仍然是一個相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，特別是，關(guān)于使用小分子催化劑來控制具有高對映選擇性的硫立體中心的構(gòu)建研究非常有限。

       池永貴教授團隊致力于在有機合成和綠色醫(yī)藥農(nóng)藥研發(fā)生產(chǎn)領(lǐng)域開展原創(chuàng)性工作。近日，貴州大學(xué)伍星星/池永貴教授團隊報道了一種有機催化策略，利用酸酐/酰氯原位活化亞磺酸鹽形成混合酸酐，通過使用一個簡單的天然金雞鈉生物堿奎寧作催化劑，高效地控制手性S-X（X = O, N）鍵構(gòu)建，從而實現(xiàn)醇和胺的高度實用和對映選擇性亞磺酰化反應(yīng)，得到一系列具有優(yōu)異光學(xué)純度的手性亞砜衍生物（圖1B-3）。值得注意的是，該方法首次通過催化劑控制實現(xiàn)了對氮親核試劑高選擇性的亞磺?；磻?yīng)。此外，該方法可方便地與各種天然產(chǎn)物和商業(yè)藥物進行偶聯(lián)反應(yīng)，進而實現(xiàn)對重要生物功能分子的后期多樣性修飾。

圖1  硫手性構(gòu)建催化合成策略

       作者選擇廉價易得的苯亞磺酸鈉（1a）和正丁醇（2a）作為模板底物，開始了關(guān)于醇作親核試劑的不對稱縮合反應(yīng)研究。首先使用酸酐3a原位活化亞磺酸鹽，利用路易斯堿催化劑調(diào)控隨后的S-O鍵形成過程中的立體選擇性。為此，作者篩選一系列不同的手性有機催化劑，例如N-雜環(huán)卡賓（A-C）、異硫脲（D） 和金雞鈉生物堿（E）（圖2，entry 1-5）。典型的路易斯堿A-D能催化得到亞磺酸酯，但無對應(yīng)選擇性（圖2，entry 1-4）。天然存在且價格便宜的金雞鈉生物堿E在催化不對稱縮合反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)越的性能，以60%的產(chǎn)率和良好的對映選擇性（87︰13 er）得到產(chǎn)物4a（entry 5）。隨后，作者測試了一系列以金雞鈉生物堿為基礎(chǔ)的催化劑F-H，以及雙官能團催化劑I-J（entry 6-10）。不幸的是，這些條件并未改善產(chǎn)物的選擇性。隨后使用金雞鈉生物堿E作為催化劑測試了酸酐3b和3c（entry 11-12），研究發(fā)現(xiàn)，具有鄰二取代基團的酸酐3c可以合成高度立體選擇性的產(chǎn)物4a（95︰5 er，entry 12）。作者進一步探索醇2b-d（entry 13-14）。雖然甲醇得到產(chǎn)物4b的對映選擇性略有下降，但與乙醇反應(yīng)可以得到相同的95︰5 er的產(chǎn)物4c（entry 13-14）。值得注意的是，使用異丙醇（2d） 可以84%的產(chǎn)率和優(yōu)良的97︰3 er得到手性產(chǎn)物4d（entry 15）。此外，通過使用金雞鈉生物堿E的假對映異構(gòu)體金雞鈉堿F，還可以輕松得到4d的另一個對映異構(gòu)體（4︰96 er）。

圖2  硫手性構(gòu)筑催化條件篩選

       在確定了最佳反應(yīng)條件后，作者研究了奎寧催化合成手性亞磺酸酯的底物普適性（圖3）。首先探索了亞磺酸鹽底物1上的取代基，苯基部分的對位、鄰位或間位具有一組不同基團（CH₃、Et、Ph、OCH₃、鹵素等）的芳香族亞磺酸鈉1，以69%～88%的產(chǎn)率和95︰5至98︰2 er的優(yōu)異對映選擇性得到了相應(yīng)的產(chǎn)物4e-4o。值得注意的是，在最佳條件下，該反應(yīng)能夠通過使用10 mol%的催化劑E進行克級規(guī)模反應(yīng)，并以優(yōu)異的對映選擇性得到產(chǎn)物4e。具有強吸電子NO₂的亞磺酸鈉在催化條件下也能很好地進行，以51%的產(chǎn)率和92︰8 er立體選擇性得到亞磺?；a(chǎn)物4p。同時1-萘、2-萘亞磺酸鹽也能順利反應(yīng)，得到相應(yīng)的手性亞磺酸酯，此外，所開發(fā)的方法也適用于烷基亞硫酸鹽底物，分別以99:1和91:9 er得到相應(yīng)的產(chǎn)物4s和4t。作者還研究了雜芳基亞磺酸鹽的適用范圍，以中等產(chǎn)率和高對映選擇性制備了具有各種取代的噻吩亞磺酸酯4u-4w。此外，以前報道中未實現(xiàn)的含氮雜環(huán)，如喹啉和吡啶亞磺酸鹽，也可以得到所需的產(chǎn)物4x-4aa，這大大擴展了方法的范圍和合成實用性。接下來，作者還探索了一系列醇，如t-BuOH （5a）、BnOH（5b）和4、6或7元環(huán)狀醇（5c-5e）、籠狀金剛烷醇（5f）以及光學(xué)純的醇（5g-5h）反應(yīng)，都能以優(yōu)異的非對映選擇性得到相應(yīng)的手性亞磺酸酯。此外，天然醇，如(D)/(L)-薄荷醇（5i和epi-5i）、(-)-α-萜品醇（5j）以及雄酮（5k）和孕烯醇酮（5l），也能以中等的收率和優(yōu)異的立體選擇性獲得相應(yīng)的手性亞磺酸酯產(chǎn)物。

圖3  手性亞磺酸酯不對稱合成研究

       在合成一系列的亞磺酸酯后，作者嘗試了其它的親核試劑（例如胺或者酚），比較遺憾的是只得到了胺或酚進攻酸酐3c的產(chǎn)物，接著作者經(jīng)過分析和設(shè)想，可能是酸酐與亞磺酸鹽形成混酐的速率比較慢，而胺或者酚的親核性又比較強，通過對反應(yīng)過程稍作修改，包括使用酰氯3d而不是酸酐3c來預(yù)活化亞磺酸鹽，即能以良好的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性成功制備各種亞磺酰胺。最初通過使用六甲基二硅氮烷 （HMDS）作為胺親核試劑，在簡單的后處理后進行溫和的脫硅，可以容易地以71%的產(chǎn)率和98︰2 er獲得N-未取代的亞磺酰胺8a。接著作者對底物的普適性做了考查，在亞磺酸鹽1的芳基部分的對位、間位或鄰位上的一組不同的取代基，包括烷基、Ph、OMe、鹵素和NO₂等，都是兼容的，可以以48%～80%的產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性制備手性各種芳基亞磺酰胺8c-8m。同時，具有脂族部分的亞硫酸鹽（8n-8p）也能以中等的收率和優(yōu)異的立體選擇性獲得相應(yīng)的手性亞磺酰胺。隨后，作者還探索了芳基胺的對映選擇性亞磺?；磻?yīng)，發(fā)現(xiàn)催化條件對各種取代基（如烷基、鹵素、CF₃等）和N-芳基上的取代模式顯示出非常廣泛的范圍，從而制備了一系列的N-芳基亞磺酰胺8q-9e，產(chǎn)率為68%～92%，并且具有優(yōu)異的光學(xué)純度（er高達99︰1）。此外，所開發(fā)的策略還可以在其他胺親核試劑上實現(xiàn)對映選擇性亞磺?；ú蛑偻榛罚?f-9j）、無氮亞胺（9k），從而以高產(chǎn)率高效制備高度對映富集的亞磺酰胺9f-9k。

圖4  手性亞磺酰胺不對稱合成研究

       利用該方法所制備的手性硫產(chǎn)物為進一步轉(zhuǎn)化提供了多種方法。例如，最初使用各種格氏試劑對亞磺酰基酯(R)-4e進行親核取代，以高產(chǎn)率和優(yōu)異的對映選擇性得到手性亞砜(S)-10-12（圖5-A）。此外，在添加乙烯基格氏試劑作為親核試劑時，可以順利地合成不飽和亞砜(S)-13。另外，通過添加相應(yīng)的親核試劑可快速制備在不對稱催化中有應(yīng)用潛力的雙齒配體，如吡啶亞砜(S)-14和膦官能化亞砜(R)-15。另一方面，亞磺酰胺是多種立體選擇性合成的特殊手性前體，在堿性條件下，直接獲得烷基化亞磺酰胺(S)-16（圖5B）；通過PhI=O氧化，(S)-9g很容易轉(zhuǎn)化為亞磺酰亞胺酯(R)-17，該結(jié)構(gòu)可作為一種極有潛力的藥物骨架；制備的高光學(xué)純亞磺酰胺類化合物可作為手性助劑用于立體選擇性合成，例如，以91%的收率制備了手性氮丙啶18；此外，作者還探索了幾種含有苯胺骨架的藥物分子，如苯佐卡因、普魯卡因和丁卡因利用該催化方法可進行前藥分子修飾，得到它們相應(yīng)的藥物分子(S)-19-21（圖5C）。

圖5  產(chǎn)物多樣性衍生

總  結(jié)

       貴州大學(xué)伍星星/池永貴團隊成功開發(fā)了一種金雞鈉堿催化高效構(gòu)筑手性亞砜衍生物的方法。在奎寧催化混合酸酐的條件下，以高產(chǎn)率和優(yōu)異的立體選擇性獲得了一系列的硫手性化合物，同時解決了以胺做親核試劑所面臨的化學(xué)選擇性和對映選擇性的長期挑戰(zhàn)。此外，該方法還可以與各種天然產(chǎn)物和商業(yè)藥物進行偶聯(lián)反應(yīng)，進而實現(xiàn)對重要生物分子的前藥多樣性修飾。此工作部分結(jié)果近期發(fā)表于Chem上。貴州大學(xué)綠色農(nóng)藥全國重點實驗室、綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程教育部重點實驗室二年級博士生廖明洪為論文第一作者。