日本三线免费视频观看,亚洲男女一区二区三区,永久免费精品精品永久-夜色 ,少妇口述炮约真实经历

       草銨膦，化學(xué)名稱為2-氨基-4-[羥基(甲基)膦酰基]丁酸銨，是一種市場(chǎng)前景廣闊的高效、低毒、廣譜、非選擇性的觸殺型有機(jī)膦類除草劑，由德國(guó)赫斯特公司（拜耳）于20世紀(jì)80年代率先合成開發(fā)并于1986年上市。其純品為結(jié)晶固體，具有微弱刺激性氣味，不揮發(fā)、不降解、對(duì)光和空氣穩(wěn)定。

       L-草銨膦（1）是消旋體草銨膦的活性異構(gòu)體，而D-草銨膦（2）則基本無除草活性（圖1）。L-草銨膦最初是從鏈霉菌中分離得到的一種單異構(gòu)體的L-型氨基酸，該氨基酸是一種谷氨酰胺抑制劑，其除草活性是外消旋體草銨膦的2倍以上，也稱為精草銨膦，因其分子結(jié)構(gòu)與谷氨酸非常相似，故與谷氨酰胺合成酶的活性位點(diǎn)能發(fā)生可逆結(jié)合，有效抑制植物體內(nèi)的L-谷氨酰胺合成，導(dǎo)致植物體內(nèi)氮代謝紊亂，氨過量積累，葉綠體解體，從而使光合作用受抑制，最終導(dǎo)致植物死亡。L-草銨膦能夠使草銨膦單位面積的用藥量降低50%以上，在降低使用成本、減輕環(huán)境壓力等方面成效顯著。

圖1  L-草銨膦(1)和D-草銨膦(2)的結(jié)構(gòu)式

       目前，L-草銨膦的合成方法主要有化學(xué)合成法和生物催化法兩大類，其中，化學(xué)合成法近年來得到較快發(fā)展，2016年，董文凱等根據(jù)當(dāng)時(shí)已報(bào)道的專利及文獻(xiàn)，基于手性中心不同的構(gòu)建方法，對(duì)L-草銨膦的化學(xué)合成方法進(jìn)行了綜述；2020年，李嘉寧等根據(jù)已有的文獻(xiàn)及專利，綜述了合成草銨膦的不同工藝路線。本文通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的調(diào)研、分析，以同一合成方法不重復(fù)綜述為前提，總結(jié)了上述文獻(xiàn)中未曾出現(xiàn)的L-草銨膦的化學(xué)合成方法?，F(xiàn)有報(bào)道中，L-草銨膦的化學(xué)合成方法主要通過以下幾種策略來實(shí)現(xiàn)：（1）L-脯氨酸衍生物輔助誘導(dǎo)合成；（2）以手性原料為手性源合成；（3）不對(duì)稱催化合成。

1  L-脯氨酸衍生物輔助誘導(dǎo)合成

       Soloshonok小組1992年報(bào)道了以L-脯氨酸為手性源誘導(dǎo)合成L-草銨膦的方法，L-脯氨酸先后與鹵化芐和2-氨基二苯甲酮縮合，得到(S)-2-[N'-(N-芐基脯氨酰)氨基]二苯甲酮手性輔劑（3），隨后把溶有甘氨酸的甲醇鈉溶液滴加到溶有手性輔劑3和六水合硝酸鎳的甲醇溶液中，50℃條件下反應(yīng)2 h，以理想收率得到手性甘氨酸席夫堿Ni^II絡(luò)合物（4），該絡(luò)合物中甘氨酸的α-C在不同條件下可與β-氯乙基甲基膦酸酯和甲基乙烯基膦酸甲酯分別發(fā)生α-C的烷基化反應(yīng)（圖2）和Michael加成反應(yīng)（圖3），分別得到一對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體產(chǎn)物5和6。

圖2  L-脯氨酸衍生物誘導(dǎo)α-C的烷基化反應(yīng)合成L-草銨膦前體

圖3  L-脯氨酸衍生物誘導(dǎo)Michael加成反應(yīng)合成L-草銨膦前體

       在圖2所示的反應(yīng)式中，非對(duì)映異構(gòu)體5/6的比例可達(dá)95/5，(S,S)-異構(gòu)體（5）經(jīng)酸解能以中等總收率（53%）和理想的比旋光度[α]₅₈₉²⁵=+16.8（c 0.5 g/L，H₂O）得到L-草銨膦（1）并回收手性輔劑(S)-2-[N'-(N-芐基脯氨酰)氨基]二苯甲酮（3）（圖4）。在圖3中，非對(duì)映異構(gòu)體5/6的比例為65/35，但將混合產(chǎn)物置于甲醇鈉的甲醇溶液中，(S,R)-異構(gòu)體（6）逐漸異構(gòu)化為(S,S)-異構(gòu)體（5），直到(S,R)-異構(gòu)體（6）消失。該方法所得(S,S)-異構(gòu)體（5）經(jīng)酸解同樣能夠以中等總收率和理想的比旋光度得到L-草銨膦（1）并回收手性輔劑3。

圖4  L-草銨膦前體酸解得到L-草銨膦

       該法制備L-草銨膦（1）操作較為簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件較為溫和，手性輔劑（3）經(jīng)分離后可循環(huán)重復(fù)使用，但手性輔劑價(jià)格較高且反應(yīng)需要使用（與手性輔劑）等物質(zhì)的量的重金屬鎳鹽，而鎳鹽若處理不當(dāng)將對(duì)環(huán)境帶來不利影響。

2  以手性原料為手性源合成

2.1  以L-丙氨酸為手性源

       楊尚東研究小組2017年報(bào)道了鈀催化惰性C（sp³)-H鍵烷基化高效合成手性γ-膦?；?α-氨基酸的方法，該反應(yīng)以L-丙氨酸為手性源，經(jīng)與鄰苯二甲酸酐和8-氨基喹啉作用，得到N-鄰苯二甲酰保護(hù)的丙氨（8-氨基喹啉）酰胺關(guān)鍵中間體7，隨后化合物7與甲基(碘甲基)膦酸乙酯在金屬鈀催化下偶聯(lián)，得到L-草銨膦前體8，化合物8經(jīng)脫保護(hù)、酸解等反應(yīng)，高效合成了L-草銨膦（1）（圖5）。馬軍安小組2021年對(duì)合成手性γ-膦?；?α-氨基酸的方法從不同方面進(jìn)行了較為全面的總結(jié)，為此類化合物的對(duì)映選擇性合成提供了有益參考。

圖5  L-丙氨酸誘導(dǎo)合成L-草銨膦

2.2  以L-谷氨酸為手性源

       李超忠小組近期報(bào)道了以L-谷氨酸（9）為手性源，通過二碳酸二叔丁酯保護(hù)手性氨基，后經(jīng)單甲酯化與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺在縮合劑和催化劑作用下進(jìn)行縮合，使裸露羧基形成活化酯10，再與甲基亞膦酸二乙酯在光催化條件下進(jìn)行脫羧膦?；磻?yīng)得L-草銨膦前體11，然后通過酸性水解、氨化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物L-草銨膦銨鹽（圖6）。產(chǎn)物的比旋光度為[α]_D²⁷=+16.2（c 1.00 g/L，H₂O），純度較理想。由于該合成路線步驟較多，致使總收率（30%）偏低。此外，該工藝中的封管過程具有一定的安全隱患，且需要價(jià)格昂貴的光催化劑，工業(yè)化前景較差。

圖6  以L-谷氨酸為手性原料合成L-草銨膦

2.3  以L-蛋氨酸為手性源

       李旭坤等以L-蛋氨酸（12）為手性源，經(jīng)與α-氯代羧酸或其衍生物反應(yīng)得到L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽（13），隨后與氨基保護(hù)試劑氯甲酸酯反應(yīng)得到氨基保護(hù)的L-高絲氨酸內(nèi)酯（14），接著經(jīng)開環(huán)得到β-氯乙基-L-甘氨酸衍生物15，化合物15與甲基亞膦酸二乙酯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)，得到L-草銨膦衍生物16，水解后以69.2%總收率和93.5% e.e.值得到L-草銨膦（1）（圖7）。該工藝較邱國(guó)福小組合成步驟有所簡(jiǎn)化，縮短了反應(yīng)時(shí)間，提高了合成效率；另外，水相合成步驟有利于減輕環(huán)境負(fù)擔(dān)，是一條較為有前景的合成工藝，但原料L-蛋氨酸價(jià)格偏高，同時(shí)會(huì)有含硫廢物生成，增加了工藝成本。

圖7  以L-蛋氨酸為手性原料合成L-草銨膦

2.4  以L-高絲氨酸為手性源

       董文凱等2018年報(bào)道了以L-高絲氨酸（17）為手性源，經(jīng)共沸脫水、氯代等步驟合成關(guān)鍵中間體L-3,6-雙(β-氯乙基)-2,5-二酮哌嗪（18），隨后18與甲基亞膦酸二酯經(jīng)Arbuzov反應(yīng)，得到L-草銨膦衍生物19，水解后以76.5%總收率和93.8%對(duì)映選擇性得到L-草銨膦（1）（圖8）。該合成路線操作較為簡(jiǎn)單易行，工藝三廢較少，在脫水、鹵代反應(yīng)中分別使用酸性、親核性催化劑，工藝過程較簡(jiǎn)單，提高了反應(yīng)收率，工業(yè)化前景較好，但由于原料價(jià)格較高，不易控制生產(chǎn)成本。

圖8  以L-高絲氨酸為手性原料合成L-草銨膦

       近兩年，以L-高絲氨酸為手性源合成L-草銨膦的代表性工藝路線還有肖才根小組、王龍小組等的報(bào)道，采用相關(guān)工藝合成路線得到的L-草銨膦在總收率、對(duì)映選擇性及產(chǎn)品純度等方面均取得了一定的成功，具有一定的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值，但由于原料價(jià)格較高，生產(chǎn)成本不易控制，在一定程度上限制了該工藝的發(fā)展。

2.5  以L-高絲氨酸內(nèi)酯為手性源

       1995年，Hoffmann報(bào)道了以L-高絲氨酸內(nèi)酯（20）為手性源，經(jīng)過開環(huán)氯代、酯化得到(S)-2-氨基-4-氯丁酸酯（21），化合物21與甲基亞磷酸二酯進(jìn)行Arbuzov反應(yīng)得到γ-膦?；?α-氨基酸酯（22），隨后經(jīng)水解、精制，以中等總收率（43%）和較高的對(duì)映選擇性（94.2% e.e.）得到L-草銨膦鹽酸鹽（圖9），保護(hù)基不同對(duì)總收率略有影響。該工藝操作簡(jiǎn)便，但Arbuzov反應(yīng)原料21的活性較低，需要在較高的溫度（140℃）下才能進(jìn)行，同時(shí)由于高溫下氯代烷烴副產(chǎn)物進(jìn)一步與甲基亞磷酸二酯發(fā)生副反應(yīng)，使原料單耗增加。另外，高溫反應(yīng)還會(huì)使部分原料或產(chǎn)品消旋，導(dǎo)致L型e.e.值出現(xiàn)一定程度下降。為克服Arbuzov反應(yīng)原料（21）活性較低的影響，劉永江等于2021年報(bào)道了以L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽為手性源，經(jīng)開環(huán)、酯化得到化合物21，隨后由氯(乙氧基)(甲基)膦（該化合物在反應(yīng)體系中先由甲基二氯化膦與甲基亞膦酸二乙酯反應(yīng)生成）代替甲基亞磷酸二乙酯與化合物21反應(yīng)，溫度（100℃）明顯降低，且L-草銨膦的總收率（71%）和對(duì)映選擇性（98% e.e.）均有提高（圖10）。該工藝路線前景較好，但由于原料價(jià)格較高，產(chǎn)品成本不易控制。

圖9  以L-高絲氨酸內(nèi)酯為手性原料合成L-草銨膦

圖10  以L-高絲氨酸內(nèi)酯鹽酸鹽為手性原料合成L-草銨膦

       近期，湯文杰等對(duì)含磷反應(yīng)物進(jìn)行了系統(tǒng)優(yōu)化，獲得了系列高活性含磷底物，如：甲基亞磷酰二胺、甲基亞磷酰胺單酯、氯(甲基)亞膦酰胺等，與(S)-2-氨基-4-氯丁酸酯（21）可在90℃左右完成反應(yīng)，且均能以較高總收率和理想的對(duì)映選擇性獲得L-草銨膦。上述更高反應(yīng)活性底物的開發(fā)，使得P-C鍵的構(gòu)建條件更為溫和，降低了反應(yīng)溫度，可減少L-構(gòu)型在高溫下的消旋，從而提高了L-草銨膦的純度。相應(yīng)地，也省去了Arbuzov反應(yīng)過程中所產(chǎn)生副產(chǎn)品的分離、純化和收集等環(huán)節(jié)的投入，具有較好的工業(yè)化前景，但由于原料價(jià)格較高，不易控制產(chǎn)品成本，一定程度上限制了該工藝的發(fā)展。

2.6  以L-乙烯基甘氨酸為手性源

       2020年，程柯等報(bào)道了以L-3,6-雙乙烯基-2,5-二酮哌嗪（22）為起始物，在引發(fā)劑過氧化苯甲酸叔丁酯存在下與甲基次膦酸酯反應(yīng)獲得L-草銨膦前體23，化合物23直接水解即可以高達(dá)90%的收率、97% e.e.值得到L-草銨膦（1）。該反應(yīng)起始物（22）為L-乙烯基甘氨酸（24）的二聚體，因其溶解度較差，反應(yīng)體系溫度需要控制在90℃以上。為解決上述問題，2022年李南等報(bào)道了以L-乙烯基甘氨酸或其衍生物24在引發(fā)劑過氧化新戊酸叔丁酯存在下與甲基次膦酸酯于75℃條件下反應(yīng)獲得中間體25，25直接水解即可以高達(dá)93%的收率、98% e.e.值得到L-草銨膦（1）（圖11）。上述兩種工業(yè)化生產(chǎn)L-草銨膦方法的收率和對(duì)映選擇性均非常理想，但由于24不是天然氨基酸，需要由價(jià)格較高的L-蛋氨酸或L-高絲氨酸合成得到，生產(chǎn)成本偏高。

圖11  以L-乙烯基甘氨酸為手性原料合成L-草銨膦

3  不對(duì)稱催化生成

       閆立單等在2016年報(bào)道了以4-(羥基-(甲基)氧膦基)-2-乙酰氧基丁腈（26）為起始原料，經(jīng)過氰基水解、α-羥基氧化、羰基亞氨化過程分別獲得化合物27～29，化合物29通過L-型手性催化劑—三苯基膦-氯化銠不對(duì)稱催化加氫合成L-草銨膦（1），該工藝路線較為簡(jiǎn)單，以超過80%的收率和92%以上的對(duì)映選擇性得到L-草銨膦（1）（圖12）。與目前國(guó)外工業(yè)化生產(chǎn)工藝相比，該工藝所得產(chǎn)品的收率及對(duì)映選擇性均有一定提高，但該工藝起始原料不易得，同時(shí)反應(yīng)經(jīng)歷了金屬釕催化氧化、高壓手性銠催化加氫等步驟，一定程度上限制了該工藝的應(yīng)用。

圖12  不對(duì)稱催化氫化法制備L-草銨膦

4  總結(jié)與展望

       本文以總結(jié)L-草銨膦的化學(xué)合成方法為目標(biāo)，通過對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)的進(jìn)行分析、歸納，就L-脯氨酸衍生物輔助誘導(dǎo)合成、以手性原料為手性源合成以及不對(duì)稱催化合成等合成方法，分類介紹了L-草銨膦的合成工藝及優(yōu)缺點(diǎn)，為今后化學(xué)方法合成L-草銨膦提供參考。

       草銨膦作為全球第二大轉(zhuǎn)基因作物除草劑，具有殺草譜廣、低毒、活性高和環(huán)境相容性好等特點(diǎn)，其發(fā)揮活性作用的速度比百草枯慢而優(yōu)于草甘膦。在百草枯禁用和草甘膦抗性問題日益凸顯的背景下，草銨膦應(yīng)用前景廣闊。而L-草銨膦相較于傳統(tǒng)草銨膦，其活性倍增、用量減半，正契合了國(guó)家農(nóng)藥減量增效政策。目前，L-草銨膦的不對(duì)稱催化加氫合成工藝已在日本實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但在中國(guó)由于其生產(chǎn)成本較高，尚缺乏市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。因此，開發(fā)反應(yīng)條件溫和、收率高、對(duì)映選擇性好且成本低的L-草銨膦合成工藝仍是科技工作者今后努力的方向。