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       我國農(nóng)藥生產(chǎn)和出口在世界農(nóng)藥市場(chǎng)占據(jù)重要地位，但由于絕大部分農(nóng)藥是仿制品種，自主創(chuàng)制農(nóng)藥數(shù)量有限，嚴(yán)重制約了我國農(nóng)藥工業(yè)由大變強(qiáng)的步伐。近年來，我國建立起以南北農(nóng)藥創(chuàng)制中心為代表的多個(gè)農(nóng)藥科技創(chuàng)新平臺(tái)，出臺(tái)一系列創(chuàng)新政策和項(xiàng)目，農(nóng)藥創(chuàng)制逐步形成體系并取得了一定成績(jī)，創(chuàng)制農(nóng)藥品種接連獲得農(nóng)藥登記。這不僅有利于調(diào)整農(nóng)藥產(chǎn)品結(jié)構(gòu)，增強(qiáng)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力，而且能夠有效促進(jìn)農(nóng)藥產(chǎn)業(yè)健康和可持續(xù)發(fā)展。

       氟醚菌酰胺是山東中農(nóng)聯(lián)合生物科技股份有限公司（中農(nóng)聯(lián)合）與山東農(nóng)業(yè)大學(xué)合作于2010年創(chuàng)新合成的一種新型含氟苯甲酰胺類殺菌劑。氟醚菌酰胺是中農(nóng)聯(lián)合第1個(gè)商品化的新化合物，于2012年批準(zhǔn)獲得全國農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會(huì)中文通用名，2017年獲得了農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所頒發(fā)的原藥及相關(guān)制劑正式登記證，并通過了國際標(biāo)準(zhǔn)化組織農(nóng)藥通用名技術(shù)委員會(huì)的審查，確定其英文通用名fluopimomide。以氟醚菌酰胺為代表的創(chuàng)制農(nóng)藥新品種，對(duì)我國農(nóng)藥工業(yè)的發(fā)展具有重要意義。本文主要從氟醚菌酰胺的合成、防治靶標(biāo)、作用機(jī)理、抗性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、殘留及降解、對(duì)土壤微生態(tài)的影響以及應(yīng)用前景與發(fā)展方向等方面進(jìn)行探討，以期為后續(xù)創(chuàng)制農(nóng)藥的研發(fā)提供依據(jù)或參考。

1  氟醚菌酰胺的理化性質(zhì)及合成工藝

       氟醚菌酰胺化學(xué)名稱為N-(3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲基)-2,3,5,6-四氟-4-甲氧基苯甲酰胺，CAS號(hào)：1309859-39-9。氟醚菌酰胺為類白色粉末，無刺激性氣味，熔點(diǎn)：115～118℃，蒸氣壓：2.3×10^-6 Pa(25 ℃)，堆密度：0.801 g/mL，水中溶解度：4.53×10^-3 g/L（20℃，pH值6.5）。

       氟醚菌酰胺合成方法采用“中間體衍生化法”，以氟吡菌胺作為先導(dǎo)化合物，對(duì)其結(jié)構(gòu)修飾，并進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，最終得到了目標(biāo)化合物——氟醚菌酰胺（見圖1）。

圖1  氟醚菌酰胺的合成工藝路線

       具體合成工藝路線如下：以五氟苯甲酸為原料，首先與甲醇鈉在甲醇中回流反應(yīng)生成4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸，該步驟反應(yīng)收率高于95%，產(chǎn)物4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸的純度達(dá)99%以上。然后4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酸在二氯乙烷中與氯化亞砜回流反應(yīng)，脫除溶劑后，得到4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯，該步驟反應(yīng)收率達(dá)到97%，純度高于99%。最后4-甲氧基-2,3,5,6-四氟苯甲酰氯在二氯乙烷溶劑中，在三乙胺作為縛酸劑的條件下，與2-甲氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶反應(yīng)生成產(chǎn)品氟醚菌酰胺，反應(yīng)收率高于88%，產(chǎn)品純度達(dá)98%。

2  氟醚菌酰胺的室內(nèi)毒力及田間防效

       氟醚菌酰胺原藥及其制劑于2017年獲得了農(nóng)業(yè)農(nóng)村部農(nóng)藥檢定所頒發(fā)的正式殺菌劑登記證，分別為98%氟醚菌酰胺原藥、50%氟醚菌酰胺水分散粒劑、40%氟醚·己唑醇懸浮劑、40%氟醚·烯酰懸浮劑，詳細(xì)登記情況見表1（截至2019年6月10日）。

表1  氟醚菌酰胺登記情況

       氟醚菌酰胺的室內(nèi)毒力結(jié)果表明：相對(duì)于殺菌譜較窄的先導(dǎo)化合物氟吡菌胺，氟醚菌酰胺對(duì)于辣椒疫霉病、馬鈴薯晚疫病、水稻紋枯病、棉花立枯病等多種植物病害都具有較高毒力，是一種廣譜性殺菌劑。氟醚菌酰胺能夠有效抑制多種植物病原菌菌絲生長(zhǎng)，按照抑菌毒力大小排序?yàn)槊藁⒖莶〔≡挤鸦颐共〔≡继O果炭疽病病原菌＜番茄葉霉病病原菌＜蘋果輪紋病病原菌＜馬鈴薯晚疫病病原菌＜黃瓜靶斑病病原菌＜辣椒疫霉病病原菌＜草莓枯萎病病原菌＜水稻稻瘟病病原菌；對(duì)照藥劑氟吡菌胺僅對(duì)辣椒疫霉病病原菌和馬鈴薯晚疫病病原菌具有較強(qiáng)的抑制毒力，但對(duì)其他病原菌的抑菌效果較差。這也與他人的研究結(jié)果基本一致。

       大田結(jié)果顯示：25%氟醚菌酰胺懸浮劑以375 g/hm²的制劑用量在黃瓜霜霉病發(fā)病初期噴霧，10 d后對(duì)該病的防效達(dá)98.29%。氟醚菌酰胺還可以和其他殺菌劑混用來防治植物病害。使用50%氟醚菌酰胺水分散粒劑與50%烯酰嗎啉可濕性粉劑1∶2和1∶3桶混防治馬鈴薯晚疫病的防效均高于80%。另有研究表明：氟醚菌酰胺和己唑醇60～90 g/hm²按1∶1混用對(duì)水稻紋枯病菌防效達(dá)90.67%～93.36%，2者混用可以延長(zhǎng)單劑的使用壽命，延緩水稻紋枯病抗藥性的發(fā)展。氟醚菌酰胺還可以和誘抗劑或是生防菌混用來防治植物病害。最新研究結(jié)果表明：氟醚菌酰胺與生防菌甲基營養(yǎng)型芽孢桿菌TA-1相容性良好，氟醚菌酰胺50、100 g/hm²與TA-1 10⁸ cfu/mL混用對(duì)番茄灰霉病的防效分別為70.16%和69.32%，優(yōu)于2者單獨(dú)施用。這對(duì)于番茄優(yōu)質(zhì)高效生產(chǎn)和延緩病原菌抗性發(fā)展具有重要意義。

3  氟醚菌酰胺的抑菌機(jī)理研究及抗性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       試驗(yàn)表明：100 mg/L氟醚菌酰胺能顯著抑制棉花立枯絲核菌菌核產(chǎn)生和菌絲生長(zhǎng)量，使菌絲分支增多、變短、變粗；以6.25～100 mg/L的氟醚菌酰胺處理棉花立枯絲核菌時(shí)，其細(xì)胞膜的通透性隨著藥劑濃度的增加而顯著增大，520 min時(shí)100 mg/L質(zhì)量濃度下的相對(duì)滲率為77.01%，高于對(duì)照藥劑嘧菌酯。與先導(dǎo)化合物氟吡菌胺相比，氟醚菌酰胺抑菌譜更廣且抑菌活性更高。此外,也有研究結(jié)果表明，氟醚菌酰胺可使辣椒疫霉菌絲分支增多變短，出現(xiàn)細(xì)胞壁增厚和細(xì)胞變形現(xiàn)象；能夠抑制辣椒疫霉病原菌能量生成，并且氟醚菌酰胺處理能使得病原菌的細(xì)胞膜通透性提高。研究結(jié)果初步表明，氟醚菌酰胺主要通過抑制辣椒疫霉病原菌能量生成和提高細(xì)胞膜通透性而起到抑菌作用。以上研究結(jié)果證明，氟醚菌酰胺可作用于病原真菌線粒體的呼吸鏈，抑制琥珀酸脫氫酶（SDH）的活性，從而阻斷電子傳遞，抑制病原菌孢子萌發(fā)、芽管伸長(zhǎng)、菌絲生長(zhǎng)和孢子形成。

       氟醚菌酰胺的主要防治對(duì)象為卵菌病害，包括黃瓜霜霉、馬鈴薯晚疫和辣椒疫霉等，但由于卵菌具有明顯生理分化和快速遺傳變異，使其易產(chǎn)生抗藥性，且與其他多種類型殺菌劑存在交互抗性，因此使用氟醚菌酰胺存在一定的抗性風(fēng)險(xiǎn)。研究人員根據(jù)菌絲生長(zhǎng)速率法明確了42株辣椒疫霉病病原菌對(duì)氟醚菌酰胺的EC₅₀均值為2.21 mg/L，病原菌的敏感性分布頻率呈單峰狀態(tài)且符合正態(tài)分布，可作為敏感性基線來監(jiān)測(cè)田間辣椒疫霉病菌對(duì)氟醚菌酰胺的敏感性變化。進(jìn)一步通過紫外誘導(dǎo)和殺菌劑馴化敏感菌株，獲得了4株抗性水平在57.8～237.4倍的抗氟醚菌酰胺的辣椒疫霉病菌突變體。測(cè)定抗氟醚菌酰胺菌株對(duì)7種藥劑的交互抗性，發(fā)現(xiàn)抗氟醚菌酰胺辣椒疫霉菌株對(duì)烯酰嗎啉、丙森鋅、代森錳鋅、百菌清無交互抗性，但對(duì)氟吡菌胺、甲霜靈、霜脲氰有較高水平的交互抗性。因此，在推廣中應(yīng)將氟醚菌酰胺與烯酰嗎啉等未產(chǎn)生交互抗性的殺菌劑混用或輪換使用，以延緩病原菌對(duì)氟醚菌酰胺的抗性產(chǎn)生和發(fā)展。另有研究明確了水稻紋枯病菌對(duì)氟醚菌酰胺的抗性風(fēng)險(xiǎn)，通過紫外誘變和藥劑馴化獲得了2株抗性分別為61.12、172.26倍的氟醚菌酰胺抗性菌株，其適合度測(cè)定結(jié)果表明：抗性菌株適合度略有提高，但與親本菌株在菌絲生長(zhǎng)速率、致病力、滲透壓敏感性等方面無顯著性差異。

4  氟醚菌酰胺的殘留與降解及對(duì)土壤微生態(tài)的影響

       馮義志等建立了采用QuEChERS為樣品前處理方法的高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS/MS)快速檢測(cè)馬鈴薯和土壤中氟醚菌酰胺殘留的分析方法。色譜條件：Shim-pack XR-ODSⅡ色譜柱；柱溫為室溫；樣品室溫度15℃；進(jìn)樣體積2 μL；流速0.4 mL/min；流動(dòng)相V(0.1%甲酸水溶液)∶V(乙腈)=15∶85。質(zhì)譜條件：電噴霧離子源(ESI+)；毛細(xì)管電壓3.5 kV；加熱塊溫度400℃；干燥器溫度250℃；干燥氣流量15 L/min；霧化氣流量3 L/min；反應(yīng)氣(Ar)壓力：230 kPa。氟醚菌酰胺保留時(shí)間0.62 min左右。結(jié)果表明：在0.002～1 mg/L范圍內(nèi)，氟醚菌酰胺在馬鈴薯等基質(zhì)中的質(zhì)量濃度與對(duì)應(yīng)的峰面積間呈良好的線性關(guān)系，其相關(guān)系數(shù)均大于0.9999。在0.005～0.5 mg/kg添加水平下，氟醚菌酰胺在馬鈴薯、馬鈴薯植株和土壤中的日內(nèi)平均回收率為81%～98%，日內(nèi)相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)為2.2%～13%(n=5)；日間平均回收率為75%～106%，日間RSD為0.6%～11%(n=15)。氟醚菌酰胺在馬鈴薯等基質(zhì)中的定量限(LOQ)(S/N=10)均為0.001 mg/kg。

       土壤微生物是土壤生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，在土壤有機(jī)物質(zhì)分解和養(yǎng)分釋放、能量轉(zhuǎn)移等生物地化循環(huán)中起著重要作用。明確氟醚菌酰胺對(duì)土壤微生物的影響能為其安全合理使用提供理論依據(jù)。姜莉莉研究了施用氟醚菌酰胺對(duì)土壤可培養(yǎng)微生物的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氟醚菌酰胺對(duì)土壤可培養(yǎng)微生物僅有短暫影響，其中對(duì)細(xì)菌和放線菌數(shù)量的影響持續(xù)20 d，對(duì)可培養(yǎng)真菌的抑制持續(xù)40 d。土壤酶活測(cè)定結(jié)果表明，氟醚菌酰胺處理土壤后對(duì)脲酶、脫氫酶、酸性磷酸酶和纖維素酶活力表現(xiàn)出先抑制后激活的作用；對(duì)土壤蔗糖酶活力表現(xiàn)出一定的激活作用；對(duì)土壤過氧化氫酶有一定的抑制作用。但與土壤可培養(yǎng)微生物結(jié)果一致，氟醚菌酰胺對(duì)土壤酶的影響是可恢復(fù)的，在處理后60 d，各處理的土壤酶活力恢復(fù)至對(duì)照水平。采用qPCR分析氟醚菌酰胺對(duì)土壤氮循環(huán)相關(guān)基因豐度的影響，結(jié)果表明，氟醚菌酰胺施用后能夠提高土壤氨氧化細(xì)菌功能基因amoA和固氮基因nifH的豐度，這表明，氟醚菌酰胺土壤處理能促進(jìn)土壤氮循環(huán)相關(guān)微生物的增殖，優(yōu)化土壤微生態(tài)結(jié)構(gòu)。

5  前景與展望

       氟醚菌酰胺是我國具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型殺菌劑，但是也面臨著一些問題。一是氟醚菌酰胺市場(chǎng)占有率仍然較低，宣傳、推廣工作還需加強(qiáng)，需要通過大規(guī)模試驗(yàn)、示范，大力推廣氟醚菌酰胺，使其得到農(nóng)民的認(rèn)可。二是加強(qiáng)氟醚菌酰胺抑菌機(jī)理的研究，為其推廣應(yīng)用提供理論依據(jù)，也為延長(zhǎng)其使用壽命奠定理論基礎(chǔ)。三是需要繼續(xù)加快新劑型的研發(fā)進(jìn)程，盡快推出更適合我國國情的劑型，方便農(nóng)民用藥。有理由相信，隨著我國新農(nóng)藥的創(chuàng)制投入力度的加大，我國自主創(chuàng)制農(nóng)藥產(chǎn)品也將在國際農(nóng)藥市場(chǎng)上大放異彩。