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       作者簡介：楊熔勇畢業(yè)于華東師范大學(xué)生物系，獲法國巴黎大學(xué)管理學(xué)碩士學(xué)位。長期從事生物醫(yī)藥、農(nóng)藥產(chǎn)品的實(shí)驗室開發(fā)工作，并致力于科技成果產(chǎn)業(yè)化和國際市場的開拓發(fā)展。她所創(chuàng)立的上海赫騰精細(xì)化工有限公司坐落于上海市第二工業(yè)園區(qū)，是國家農(nóng)藥定點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)，并榮獲“上海市高新技術(shù)企業(yè)” “上海市科技小巨人企業(yè)”“上海市專利示范企業(yè)”“上海市清潔生產(chǎn)示范企業(yè)”“上海市專精特新企業(yè)”等榮譽(yù)。楊熔勇本人還兼任了上海市肥料農(nóng)藥行業(yè)協(xié)會會長、上海市工商聯(lián)副主席、上海市政協(xié)委員、世界中小企業(yè)聯(lián)合會（聯(lián)合國咨詢機(jī)構(gòu)）副主席等職務(wù)。

       CMO（Contract Manufacture Organization，合同定制生產(chǎn)），CMO是指接受醫(yī)藥或農(nóng)藥公司委托，提供化學(xué)或生物合成的原料藥生產(chǎn)、中間體制造、制劑生產(chǎn)（如粉劑、針劑）以及包裝等服務(wù)的企業(yè)。CDMO（Contract Development Manufacture Organization，合同研發(fā)定制生產(chǎn)），CDMO是指根據(jù)客戶提供的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行工藝研發(fā)、質(zhì)量研究、安全性研究等定制研發(fā)工作，且在定制研發(fā)基礎(chǔ)上進(jìn)行定制生產(chǎn)的企業(yè)。與CMO僅使用客戶提供的成熟工藝進(jìn)行定制生產(chǎn)不同，CDMO模式下定制生產(chǎn)企業(yè)會更深入地參與到客戶研發(fā)工作中，通過強(qiáng)化自身技術(shù)能力將業(yè)務(wù)由簡單的“技術(shù)轉(zhuǎn)移+定制生產(chǎn)”提升為“定制研發(fā)+定制生產(chǎn)”，從研發(fā)、采購、生產(chǎn)等整個供應(yīng)鏈深度對接，為客戶提供創(chuàng)新性的工藝研發(fā)及規(guī)?；a(chǎn)服務(wù)，以附加值較高的技術(shù)輸出取代單純的產(chǎn)能輸出。簡言之，CDMO是強(qiáng)化版本的CMO。

       目前，國內(nèi)在醫(yī)藥、農(nóng)藥行業(yè)的定制CMO主要對一些專利期內(nèi)小分子化合物，委托方尋找合適的制造商，對某幾步中間體或原藥進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的商業(yè)模式。通常CMO的上游為化工原料行業(yè)，CMO企業(yè)將基礎(chǔ)化學(xué)原料分類生產(chǎn)形成專用醫(yī)藥、農(nóng)藥的中間體、原料藥和制劑。CMO的下游為醫(yī)藥、農(nóng)藥等終端消費(fèi)行業(yè)。

1  CMO和CDMO源于全球?qū)I(yè)化分工

       CMO和CDMO均是全球?qū)I(yè)化分工催生出的一種新型服務(wù)模式。上世紀(jì)80～90年代，隨著社會分工的專業(yè)化，在化學(xué)合成小分子醫(yī)藥領(lǐng)域的商業(yè)模式首先發(fā)生了革命。隨著生物化學(xué)、分子生物學(xué)、生物合成學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等各個新興交叉學(xué)科的迅猛發(fā)展，那時新的靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)層出不窮，對那些創(chuàng)新型的制藥企業(yè)來說，更愿意把資源往致病機(jī)理的探究、小分子化合物的篩選、臨床開發(fā)和市場推廣上投入，對于商業(yè)化的制造包括原料藥和制劑，更加傾向于外包，從而降低開支和成本。有的巨無霸企業(yè)甚至對其下屬的化學(xué)合成業(yè)務(wù)進(jìn)行拆分和剝離，比如當(dāng)初的赫斯特化學(xué)、羅地亞等。

       進(jìn)入了90年代后，歐美各國開始對環(huán)境保護(hù)越來越重視，相互之間的競爭也越來越激烈，并開始了重新評估其化學(xué)工業(yè)和制藥工業(yè)。特別是在2000年中國加入世貿(mào)WTO以后，國外的制藥、化工企業(yè)發(fā)現(xiàn)了中國的產(chǎn)業(yè)優(yōu)點(diǎn)。當(dāng)時，我國正處在國有企業(yè)改制時期，存在著大量脫離計劃經(jīng)濟(jì)體系后無法獨(dú)自生存的化工企業(yè)，而這些企業(yè)卻擁有大量的閑置設(shè)備和產(chǎn)業(yè)工人，而且當(dāng)時我國的人工、原料、土地、能源等要素價格都很低廉，同時我們政府又非常重視教育，化工專業(yè)的高校每年培養(yǎng)出大量的化學(xué)人才。于是，跨國公司從常規(guī)采購開始慢慢熟悉中國的企業(yè)、法規(guī)、文化，隨后他們帶著技術(shù)、設(shè)備圖紙來到中國進(jìn)行CMO業(yè)務(wù)的開拓。大概在2000年前后，第一批國際藥企比如輝瑞、禮來、賽諾菲、GSK羅納-普朗克、富美實(shí)、杜邦、先正達(dá)等開始了這個業(yè)務(wù)模式的開拓。

2  CMO對全球精細(xì)化工行業(yè)的貢獻(xiàn)

       CMO行業(yè)作為一種創(chuàng)新的產(chǎn)業(yè)鏈模式，鏈接著全球精細(xì)化工行業(yè)，助推藥品實(shí)現(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)，迎來了高速發(fā)展的契機(jī)。

       目前，全球CMO市場主要集中于歐美，亞太地區(qū)及新興經(jīng)濟(jì)體在快速追趕中。據(jù)Roots Analysis預(yù)測，2028年，歐美CMO市場占有率將從2011年76.87%的絕對優(yōu)勢下降至64.7%。亞太地區(qū)將以CAGR 7.1%，顯著高于歐美地區(qū)2.9%的速度快速追趕，CMO的市場占有率將從2011年的15.95%上升至34%。

       公開數(shù)據(jù)顯示，2017年醫(yī)藥CMO市場規(guī)模為628億美元，預(yù)計將以13.03%的增速發(fā)展，2021年達(dá)到1,025億美元規(guī)模，市場保持穩(wěn)定增長態(tài)勢。

       由于CMO行業(yè)的門檻較高，所以我國進(jìn)入該細(xì)分領(lǐng)域時間較晚。但憑借人才、基礎(chǔ)設(shè)施和成本結(jié)構(gòu)等各方面的競爭優(yōu)勢，在跨國公司的帶動和中國鼓勵新藥研發(fā)政策的大環(huán)境下，我國CMO企業(yè)已成為跨國制藥和農(nóng)化公司的戰(zhàn)略供應(yīng)商，并起到日益重要的作用。據(jù)預(yù)測，2017—2021年中國CMO行業(yè)市場規(guī)模從314億元增長到626億元，實(shí)現(xiàn)翻倍增長，CAGR達(dá)到18.32%。

3  市場需求和研發(fā)成本上升助推農(nóng)化CMO產(chǎn)業(yè)發(fā)展

       根據(jù)Phillips McDougall的統(tǒng)計，在全球經(jīng)濟(jì)增長乏力的背景下，農(nóng)藥醫(yī)藥CMO依然是稀缺的快速增長行業(yè)，2018年，全球作物用農(nóng)藥市場規(guī)模575.61億美元，非作物用農(nóng)藥市場規(guī)模75.38億美元，預(yù)計2023年用于農(nóng)作物的農(nóng)藥需求667.03億美元，2018—2023年CAGR達(dá)3.0%，基于下游的需求，將推動農(nóng)藥CMO的發(fā)展。

表1  2017—2018年全球農(nóng)藥銷售情況(億美元)

       同樣，農(nóng)藥研發(fā)的高投入也助推著CMO行業(yè)的發(fā)展。目前，農(nóng)藥新產(chǎn)品的開發(fā)主要集中在資本較為雄厚能夠承擔(dān)昂貴的開發(fā)費(fèi)用和開發(fā)損失的國際農(nóng)藥巨頭。因此，只有少數(shù)幾家企業(yè)是農(nóng)藥研發(fā)、生產(chǎn)和銷售全產(chǎn)業(yè)鏈的公司。據(jù)Phillips McDougall的統(tǒng)計，研制一個新活性成分需要經(jīng)過160,000個化合物的篩選，從研制到商業(yè)化平均需要11.3年，耗資約2.86億美元。

       Philips McDougall還預(yù)測了2019年世界領(lǐng)先農(nóng)藥公司的研發(fā)支出與2014年相比的變化情況。包括全球前六大公司（并購前）在內(nèi)的11家公司接受了調(diào)查。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，2014年，這11家公司農(nóng)藥研發(fā)總支出為26.25億美元，相當(dāng)于這些公司農(nóng)藥銷售總額的5.4%。與2014年相比，預(yù)計2019年這11家公司的研究支出將增長22.6%，達(dá)32.07億美元，2014—2019年的復(fù)合年增長率為4.1%。CMO的專業(yè)分工將有效降低整體投入從而實(shí)現(xiàn)新藥的產(chǎn)業(yè)化。

4  中國CMO發(fā)展優(yōu)勢和所面臨的挑戰(zhàn)

       CMO作為一種新型的生產(chǎn)模式，有效助推了醫(yī)藥、農(nóng)藥新產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)高標(biāo)準(zhǔn)、高效率、低成本生產(chǎn)，從而為醫(yī)藥、農(nóng)藥的發(fā)展帶來了極大的優(yōu)勢。

       成本更低：在CMO模式下，委托企業(yè)不需要專門為新產(chǎn)品額外建設(shè)新的生產(chǎn)裝置。此外，位于發(fā)展中國家的CMO企業(yè)具有明顯的人口和政策紅利，以實(shí)現(xiàn)降低藥品研發(fā)生產(chǎn)成本。

       質(zhì)量有保障：短暫的專利保護(hù)期銷售階段十分珍貴，CMO企業(yè)大量的專業(yè)人才、先進(jìn)設(shè)備和嚴(yán)格管理保障了委托企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量。

       產(chǎn)能靈活性好：CMO的生產(chǎn)車間在設(shè)計時就注重更好的可定制性，企業(yè)可以根據(jù)需要決定配備的人員、產(chǎn)能以及交付時間。

       有利于工藝提升：CMO企業(yè)擁有更多反應(yīng)與工藝專家，專注于生產(chǎn)工藝的改進(jìn)，能夠幫助委托企業(yè)提高反應(yīng)收率、縮短備貨周期、增加安全系數(shù)以及降低污染物的產(chǎn)生和排放。

       我國作為CMO的新興市場，憑借人口紅利、密集低廉的人力資本，在國際上取得了一定競爭力。但我們必須清醒認(rèn)識到我們CMO行業(yè)的所面臨的挑戰(zhàn)。

       CMO企業(yè)的議價能力普遍不強(qiáng)，在定價上沒有話語權(quán)：委托企業(yè)在選擇CMO企業(yè)的時候，往往不會告訴其備選的其他CMO企業(yè)的情況，導(dǎo)致信息全部掌握在委托企業(yè)手中，議價的主動權(quán)在委托企業(yè)手里。

       委托企業(yè)在化學(xué)和工程上的能力往往要遠(yuǎn)強(qiáng)于CMO企業(yè)本身：委托方在項目委托前已經(jīng)詳細(xì)估算了制造成本、“三廢”處理成本、建設(shè)成本和運(yùn)營維護(hù)成本，導(dǎo)致CMO企業(yè)的利潤預(yù)期完全透明。但是鎖定需求后，一旦原料、人工、“三廢”處理等要素大幅上升時，將壓縮其利潤空間，惡化其利潤預(yù)期。

       CMO企業(yè)的戰(zhàn)略依賴導(dǎo)致自身戰(zhàn)略制定發(fā)展的萎縮：國內(nèi)CMO企業(yè)為了穩(wěn)定、長期與委托企業(yè)的合作，其自身的戰(zhàn)略銷售、市場判斷能力必然削弱。由于其嚴(yán)重依賴委托企業(yè)的市場進(jìn)行開拓，一旦委托方的市場受到?jīng)_擊或其項目發(fā)展戰(zhàn)略發(fā)生變化，CMO企業(yè)將會面臨重大的利益損失。

       投資風(fēng)險：CMO企業(yè)一旦和客戶的需求不能實(shí)現(xiàn)很好的匹配，往往會在閑置資產(chǎn)折舊、“三廢”處理和安全成本上飆升，存在極大的投資風(fēng)險。

       此外，目前國內(nèi)CMO行業(yè)所處的宏觀環(huán)境相對于2000年中國加入世貿(mào)組織時的狀況，很多要素已經(jīng)發(fā)生了翻天覆地的變化。① 我國的GDP比2000年已經(jīng)翻了好幾倍。各個新興行業(yè)飛速發(fā)展，新興行業(yè)對CMO企業(yè)的發(fā)展存在潛在的分流。② 政府對環(huán)保、安全和合規(guī)性的重視力度遠(yuǎn)比2000年的時候大得多，導(dǎo)致投入成本劇增。③ 人工、土地、原料和能源等成本已是2000年的好幾倍甚至好幾十倍。④ 隨著國內(nèi)生活水平的提高，以及媒體對化工行業(yè)一些片面的宣傳，越來越多的下一代不愿從事與化學(xué)、化工相關(guān)的工作，導(dǎo)致合格的行業(yè)人口減少，這將進(jìn)一步推高用工成本。⑤ 法律、法規(guī)的不確定性導(dǎo)致CMO企業(yè)的供應(yīng)鏈體系的不確定性增大，這也導(dǎo)致了很多CMO項目回歸美歐本土企業(yè)或選擇印度等企業(yè)的原因。

5  CDMO模式將成為CMO行業(yè)戰(zhàn)略選擇

       行業(yè)分工細(xì)化，為CMO帶來成長空間。然而傳統(tǒng)CMO行業(yè)依靠委托企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝及技術(shù)支持進(jìn)行單一代工生產(chǎn)服務(wù)，只是單純的產(chǎn)能輸出，在激烈的市場競爭中，逐漸難以滿足客戶發(fā)展需求，因此CDMO應(yīng)運(yùn)而生。相比于CMO，高技術(shù)附加的CDMO服務(wù)獲取可持續(xù)性商業(yè)訂單的能力更強(qiáng)，盈利空間更大，在項目執(zhí)行中能夠更快速地延伸和擴(kuò)充專業(yè)技術(shù)儲備，在競爭白熱化及需求多樣化驅(qū)動下，CMO行業(yè)將逐漸向擁有獨(dú)立無形資產(chǎn)、創(chuàng)造更高價值的CDMO演變。

6  CMO行業(yè)逐漸向CDMO轉(zhuǎn)變

       收費(fèi)CMO：簽訂短期協(xié)議，提供設(shè)備設(shè)施，以固定費(fèi)用處理客戶提供的藥品、原材料及半成品，委托企業(yè)擁有與藥品相關(guān)的無形資產(chǎn)所有權(quán)，主要是專利和設(shè)計。

       合同CMO：在收費(fèi)CMO基礎(chǔ)上，需負(fù)責(zé)制造過程所需原材料和半成品。

       許可CMO：簽訂相對長期的許可協(xié)議，負(fù)責(zé)采購原材料和半成品，并承擔(dān)產(chǎn)品銷售過程的所有風(fēng)險。

       CDMO：擁有專利、設(shè)計、工藝等無形資產(chǎn)，提供工藝優(yōu)化、開發(fā)及創(chuàng)新，并實(shí)施產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

       由此可見，CDMO企業(yè)必須擁有強(qiáng)大的研發(fā)能力，能夠探索放大反應(yīng)條件，并對生產(chǎn)路線進(jìn)行評估從而幫助客戶優(yōu)化甚至開發(fā)新的生產(chǎn)與制備工藝?；谶@種能力，CDMO有助于由實(shí)驗室向工廠車間轉(zhuǎn)化，在產(chǎn)品上市后則能夠降低制造成本，提升生產(chǎn)效率。因此，我國傳統(tǒng)CMO向CDMO升級發(fā)展已形成趨勢，CDMO模式成為CMO行業(yè)最終戰(zhàn)略選擇。

       同時，我們也注意到，由于CDMO是一個有著嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)和技術(shù)壁壘的行業(yè)，發(fā)展任重道遠(yuǎn)。

       客戶綁定耗時長：往往合作雙方需要經(jīng)過10年左右的合作與磨合才有可能在業(yè)務(wù)能力和知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)上達(dá)成互信，形成戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。

       技術(shù)積累與團(tuán)隊建設(shè)不能一蹴而就：如何順利實(shí)現(xiàn)藥品或中間體的工業(yè)化生產(chǎn)，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行優(yōu)化是CDMO公司長期的追求。而化學(xué)反應(yīng)的細(xì)節(jié)處理和新技術(shù)應(yīng)用需要在長期生產(chǎn)過程中摸索總結(jié)，不能一蹴而就。

       EHS管控強(qiáng)度提升，提高進(jìn)入壁壘：隨著國內(nèi)EHS管控強(qiáng)度的提升，項目審批的時間和難度也在逐步提升。有些企業(yè)已做好了技術(shù)儲備，但苦于項目沒有得到及時審批而錯失商機(jī)。

       總而言之，CMO為國內(nèi)醫(yī)藥、農(nóng)藥及其中間體行業(yè)開啟了國際化合作的大門，CDMO將是國內(nèi)企業(yè)可持續(xù)性發(fā)展的戰(zhàn)略選擇。我們必須在研發(fā)、知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)、環(huán)境保護(hù)等方面繼續(xù)強(qiáng)化，才能在國際化的競爭中占據(jù)更多的優(yōu)勢。