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       除異噁唑草酮外，HPPD抑制劑類除草劑中的重磅產(chǎn)品大多在2000年之后上市，并很快發(fā)展成為超億美元的產(chǎn)品。尤其是2001年上市的硝磺草酮，其2018年的銷售額達7.80億元，占該類除草劑市場的45.7%，在全球除草劑市場排名第三。異噁唑草酮、環(huán)磺酮的銷售額也已突破2.00億美元，其中的環(huán)磺酮于2019年9月8日在中國的化合物專利到期，引發(fā)市場高度關(guān)注，或?qū)⒂?021年在我國取得首次登記。

       目前銷售額在1,000萬美元以上的HPPD抑制劑類除草劑有10余個，包括：硝磺草酮、異噁唑草酮、環(huán)磺酮、苯唑草酮、磺酰草吡唑、磺草酮、氟吡草酮、雙環(huán)磺草酮、呋喃磺草酮、tolpyralate、吡唑特、吡草酮等。

       2018年，HPPD抑制劑類除草劑的全球銷售額同比大幅增長11.1%，遠遠領(lǐng)先于全球農(nóng)藥市場5.6%的總體增長水平。在作用機理獨特、抗性發(fā)展緩慢、產(chǎn)品豐富多樣、耐除草劑作物上市等多重因素的積極推動下，該類除草劑的后續(xù)市場仍將取得較好增長，是一類值得重點關(guān)注的除草劑。

1  市場概況

       自1979年上市吡唑特以來，HPPD抑制劑類除草劑已歷經(jīng)40余年的發(fā)展。尤其自2000年之后，隨著多個優(yōu)秀產(chǎn)品的上市，其銷售額迅速增長，并于2011年突破了10.00億美元。在2009—2018年的10年間，雖然其銷售額有所起伏，但總體呈現(xiàn)增長態(tài)勢；尤其是該類除草劑占當年除草劑市場的份額逐年提升。

表1  2009—2018年HPPD抑制劑類除草劑的銷售額

       2018年，HPPD抑制劑類除草劑的全球銷售額為17.06億美元，占當年273.95億美元除草劑銷售額（包括非作物用）的6.2%，同比大幅增長11.1%，2013—2018年的復合年增長率為4.2%。

       2018年，有4個HPPD抑制劑類除草劑的銷售額超過1.00億美元。硝磺草酮（7.80億美元，占45.7%）、異噁唑草酮（2.58億美元，占15.1%）、環(huán)磺酮（2.31億美元，占13.5%）、苯唑草酮（1.02億美元，占6.0%）等四大產(chǎn)品的銷售額占HPPD抑制劑類除草劑市場的80.3%。

表2  2018年主要HPPD抑制劑類除草劑銷售額及其所占份額

2  作用機理

       HPPD抑制劑類除草劑通過抑制類胡蘿卜素生物合成過程中的對羥基苯基丙酮酸雙氧化酶（HPPD）來發(fā)揮除草活性。HPPD是白化型除草劑中較新的靶標酶，對這種酶的抑制作用，導致植株中質(zhì)體醌和維生素E的減少，從而使植株產(chǎn)生白化癥狀，最終死亡。研究發(fā)現(xiàn)，作用于該靶標位點的除草劑具有選擇性，高效防除許多闊葉雜草和禾本科雜草，尤其用于玉米田，也用于水稻和谷物田。

3  主要上市產(chǎn)品開發(fā)近況

3.1  硝磺草酮

       硝磺草酮（通用名：mesotrione；商品名：Callisto）是由先正達研發(fā)的三酮類除草劑，主要用于玉米、水稻、谷物等作物田。2001年上市，2018年的銷售額為7.80億美元，2013—2018年的復合年增長率為4.5%。近年來，硝磺草酮的市場開發(fā)情況主要包括：

       2017年6月1日，歐盟登記了硝磺草酮，有效期至2032年5月31日；目前已有26個歐盟成員國登記了硝磺草酮產(chǎn)品。

       2017年，美國SipcamRotam農(nóng)藥公司（合資）上市了2個基于硝磺草酮的復配產(chǎn)品Evinco（硝磺草酮 + 異丙甲草胺；mesotrione + metolachlor）、Vilify（硝磺草酮 + 異丙甲草胺 + 莠去津；mesotrione + metolachlor+atrazine）。

       2017年，杜邦（現(xiàn)科迪華）在加拿大登記了玉米田除草劑Destra IS（硝磺草酮 + 砜嘧磺隆；mesotrione + rimsulfuron）；先正達在西班牙上市了Lumax（特丁津 + 硝磺草酮 + 精異丙甲草胺；terbuthylazine + mesotrione + S-metolachlor）；Nortox在巴西登記了Meostriona Nortox（硝磺草酮），用于玉米和甘蔗田。

       2017年，阿根廷批準銷售和使用多性狀耐除草劑大豆SYHT0H2，該產(chǎn)品對草銨膦（glufosinate-ammonium）和硝磺草酮具有耐受性。

       2018年，Helm在美國上市了Argos Ultra（硝磺草酮+異丙甲草胺），用于玉米、甜玉米、爆裂玉米、高粱等作物田。

       2019年，意大利衛(wèi)生部批準登記了Sipcam Oxon公司的Tonale（硝磺草酮 + 特丁津 + 異噁草松；mesotrione + terbuthylazine + clomazone）。Tonale為微囊懸浮劑，采用了世科姆（Sipcam）Microplus專利技術(shù)。

       2019年1月，中國批準進口5種轉(zhuǎn)基因作物，其中包括先正達和巴斯夫的耐草銨膦和硝磺草酮大豆SYHT0H2。

       2019年2月，阿根廷批準登記了巴斯夫的一種棉花性狀，該產(chǎn)品對草甘膦和HPPD抑制劑類除草劑（如異噁唑草酮、硝磺草酮等）具有耐受性。

       2019年4月，巴西登記了先正達的除草劑Calaris（硝磺草酮 + 特丁津）。這是一個懸浮劑產(chǎn)品，防除玉米田闊葉雜草和禾本科雜草。

       2019年9月，先正達在加拿大上市了Acuron Flexi（氟吡草酮+硝磺草酮+精異丙甲草胺；bicyclopyrone + mesotrione + S-metolachlor），用于玉米田，防除許多一年生雜草，如藜（Chenopodium album）、 反枝莧（Amaranthus retroflexus）等。

3.2  異噁唑草酮

       異噁唑草酮（通用名：isoxaflutole；商品名：Balance）是由拜耳研發(fā)的異噁唑酮類除草劑，主要用于玉米、甘蔗、果蔬等作物田。1996年上市，2018年的銷售額為2.58億美元，2013—2018年的復合年增長率為4.3%。

       近年來，異噁唑草酮的市場開發(fā)情況主要包括：

       2017年，澳大利亞新西蘭食品標準局（FSANZ）建議批準登記拜耳轉(zhuǎn)基因耐除草劑GHB811棉花。

       2017年，加拿大有害生物管理局（PMRA）發(fā)布了關(guān)于異噁唑草酮的再評估工作計劃，PMRA希望在2019年5月前發(fā)布一項建議的再評估決定。

       2017年，巴西登記了拜耳的除草劑Provence Total（三嗪茚草胺 + 異噁唑草酮；indaziflam + isoxaflutole）。

       2018年1月，拜耳結(jié)合了耐異噁唑草酮、草甘膦的Balance GT（FG72）性狀及耐草銨膦的Liberty Link（A5547）性狀的大豆在歐盟獲準登記。

       2018年，拜耳在西班牙上市了Adengo（噻酮磺隆 + 異噁唑草酮 + 安全劑環(huán)丙磺酰胺；thiencarbazone-methyl + isoxaflutole + cyprosulfamide safener），用于谷物、玉米等作物田。

       2018年，阿根廷批準登記了拜耳的耐除草劑多性狀（FG72×A5547-127）大豆，該產(chǎn)品對草甘膦、草銨膦、異噁唑草酮具有耐受性。

       作為US DoJ ruling的一部分，拜耳被要求剝離其Balance（異噁唑草酮）除草劑系列產(chǎn)品。

       2018年，美國農(nóng)業(yè)部動植物健康檢驗局（APHIS）解除了對拜耳轉(zhuǎn)基因耐除草劑GHB811棉花的管制。這種棉花對草甘膦和HPPD抑制劑類除草劑（如異噁唑草酮等）具有耐受性。

       2018年，伊朗登記了5個轉(zhuǎn)基因耐除草劑大豆，其中包括拜耳的FG072，該產(chǎn)品對草銨膦和異噁唑草酮具有耐受性。

       2019年2月，阿根廷登記了巴斯夫的轉(zhuǎn)基因棉花，其對草甘膦和HPPD抑制劑類除草劑（如異噁唑草酮、硝磺草酮等）具有耐受性。

       2019年4月，拜耳在巴西上市了甘蔗田除草劑Provence Total（三嗪茚草胺+異噁唑草酮；indaziflam+isoxaflutole），其為懸浮劑，防除鬼針草（Bidens pilosa）、白苞猩猩草（Euphorbia heterophylla）、車前臂形草（Brachiaria plantaginea）、大黍（Panicum maximum）等。

       2019年8月1日，異噁唑草酮在歐盟取得了正式登記，有效期至2034年7月31日。這是一個有條件登記，歐盟成員國必須考慮保護地下水、水生生物、野生哺乳動物、非靶標陸生植物；一旦需要，還必須采取強制性的減風險措施。

       2019年6月，巴西臨時登記了巴斯夫轉(zhuǎn)基因耐除草劑、抗蟲多性狀棉花。巴西國家生物安全技術(shù)委員會（CTNBio）建議批準多性狀棉花（GHB811×T304xGHB119×COT102）的商業(yè)化種植。GHB811對草甘膦和HPPD抑制劑類除草劑（如異噁唑草酮等）具有耐受性。

3.3  環(huán)磺酮

       環(huán)磺酮（通用名：tembotrione；商品名：Laudis）是由拜耳研發(fā)的三酮類除草劑，主要用于玉米田。2007年上市，2018年的全球銷售額為2.31億美元，2013—2018年的復合年增長率為4.1%。

       近年來，環(huán)磺酮的開發(fā)情況主要包括：

       2018年，法國批準登記了拜耳的玉米田除草劑Capreno（環(huán)磺酮 + 噻酮磺隆 + 安全劑雙苯噁唑酸乙酯；tembotrione + thiencarbazone-methyl + isoxadifen-ethyl safener）。同年，拜耳在葡萄牙上市了Laudis（環(huán)磺酮 + 安全劑雙苯噁唑酸乙酯；tembotrione + isoxadifen-ethyl safener）。

3.4  苯唑草酮

       苯唑草酮（通用名：topramezone；商品名：Clio、Impact）是由巴斯夫研發(fā)的吡唑酮類除草劑，主要用于玉米田。2006年上市，2018年的銷售額為1.02億美元，2013—2018年的復合年增長率為1.4%。

       近年來，苯唑草酮的開發(fā)情況主要包括：

       2019年4月，澳大利亞農(nóng)藥和獸藥管理局（APVMA）建議登記巴斯夫的Frequency（苯唑草酮 + 安全劑解草酯；topramezone + cloquintocet-mexyl safener）；2020年7月1日，F(xiàn)requency在澳大利亞取得登記，有效期至2025年6月30日。其為懸乳劑產(chǎn)品，苗后防除小麥（包括硬質(zhì)小麥）和大麥田雜草。

3.5  氟吡草酮

       氟吡草酮（通用名：bicyclopyrone；商品名：Acuron）是由先正達研發(fā)的三酮類除草劑，主要用于玉米、甘蔗、小麥、大麥等作物田，防除禾本科雜草和闊葉雜草。2015年上市，2018年的銷售額為0.50億美元。

       近年來，氟吡草酮的開發(fā)情況主要包括：

       2015年，氟吡草酮在美國、加拿大獲準登記。2016年，先正達在美國上市了Talinor（氟吡草酮 + 溴苯腈；bicyclopyrone + bromoxynil）和Acuron Flexi（氟吡草酮+硝磺草酮+精異丙甲草胺 + 安全劑解草嗪；bicyclopyrone + mesotrione+ S-metolachlor + benoxacor safener）。

       2017年，先正達在澳大利亞上市了Talinor（氟吡草酮 + 溴苯腈 + 安全劑解草酯；bicyclopyrone + bromoxynil + cloquintocet-mexyl safener），用于小麥和大麥田。

3.6  最新上市產(chǎn)品

       Tolpyralate是石原產(chǎn)業(yè)株式會社研發(fā)的新型吡唑酮類HPPD抑制劑類除草劑，2017年上市，用于玉米田，防除許多禾本科雜草、闊葉雜草，如長芒莧、高水麻、巨型豚草、巨型狐尾草等。

       Fenquinotrione是由組合化學研發(fā)的三酮類HPPD抑制劑類除草劑，2018年在日本上市，主要用于水稻，防除闊葉雜草、禾本科雜草、莎草；也可用于谷物田。

       Lancotrione-sodium是由石原產(chǎn)業(yè)株式會社研發(fā)的HPPD抑制劑類除草劑，2019年上市，主要防除水稻田禾本科雜草、闊葉雜草、莎草。

4  最新研發(fā)產(chǎn)品

       F9960是富美實從組合化學收購的HPPD抑制劑類除草劑，主要用于玉米、大豆、棉花等作物田，防除多種闊葉雜草，如豚草、問荊、田薊、蒲公英、莧屬雜草（Amaranthus spp.）等?；谄鋸V泛的應(yīng)用作物、防治譜及HPPD抑制作用，該產(chǎn)品有望成為抗性雜草防除中的主要產(chǎn)品。預(yù)計2024年上市。

       SL-1201是石原產(chǎn)業(yè)株式會社研發(fā)的HPPD抑制劑類除草劑，防除谷物、大豆、馬鈴薯等作物田禾本科雜草和闊葉雜草，如稗草、馬唐、狗尾草、反枝莧、刺黃花稔、苘麻等。該產(chǎn)品將部分聚焦日本國內(nèi)市場。

5  競爭產(chǎn)品

       近年來，研究人員還不斷研發(fā)出其他作用機理的新型除草劑，其中，有些產(chǎn)品或?qū)⒃谟衩住⒐任?、水稻等作物市場對HPPD抑制劑類除草劑形成競爭之勢。如可能在玉米田除草劑市場形成競爭的三氟草嗪、F4050等；可能在谷物田除草劑市場形成競爭的cyclopyrimorate、cinmethylin、bixlozone、F4050等；可能在水稻田除草劑市場形成競爭的cyclopyrimorate、bixlozone、F4050、tetflupyrolimet、NC-653等。

       三氟草嗪（通用名：trifludimoxazin；開發(fā)代號：BAS 850 H；商品名：Tirexor）是巴斯夫研發(fā)的原卟啉原氧化酶（PPO）抑制劑，主要用于玉米、大豆、柑橘、梨果等作物田，防除黑麥草、闊葉雜草、抗性雜草等，如莧屬（Amaranthus spp.）、豚草屬（Ambrosia spp.）雜草等。計劃于2020年上市。

       F4050由富美實研發(fā)，主要用于玉米、谷物、水稻、向日葵、大豆等作物田，防除闊葉雜草。預(yù)計2025年上市。

       Cyclopyrimorate（開發(fā)代號：SW-065）是由三井化學AGRO株式會社研發(fā)的擁有新穎作用機理的除草劑，為尿黑酸茄尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（homogentisate solanesyltransferase inhibitor），主要防除谷物田和水稻田闊葉雜草。該產(chǎn)品于2019在日本首先上市。

       環(huán)庚草醚（通用名：cinmethylin；商品名：Luximo；開發(fā)代號：BAS 684 H）是由巴斯夫研發(fā)的擁有獨特作用機理的除草劑，為脂肪酸硫酯酶（fatty acid thioesterase；FAT）抑制劑，主要防除谷物田禾本科雜草。公司計劃于2020年在澳大利亞、2021年在英國上市該產(chǎn)品。

       Bixlozone（開發(fā)代號：F9600）是由富美實研發(fā)的異噁唑啉酮類除草劑，是異噁草松（clomazone）的類似物，兩者包涵于同一專利。兩產(chǎn)品可能擁有同樣的作用機理，即番茄紅素環(huán)化酶（lycopene cyclase）抑制劑。Bixlozone主要防除谷物、水稻、油菜、棉花等作物田的闊葉雜草和莎草。預(yù)計2022年上市。

       Tetflupyrolimet是由杜邦（現(xiàn)科迪華）研制，后轉(zhuǎn)讓給富美實，為二氫乳清酸脫氫酶（DHO dehydrogenase）抑制劑，預(yù)計2024/2025年上市?；谄湫路f的作用機理，該產(chǎn)品很可能成為市場大單品。

       NC-653是由日產(chǎn)化學株式會社研發(fā)，防除水稻田莎草和抗性雜草。預(yù)計于2024年在日本率先上市。

       氯氟吡啶酯（通用名：florpyrauxifen-benzyl；商品名：Rinskor、Lovant）是由陶氏益農(nóng)（現(xiàn)科迪華）研發(fā)的芳基吡啶甲酸酯類除草劑，2018年上市，主要用于水稻和玉米田，防除一年生雜草。預(yù)計其年峰值銷售額約達4.00億美元。

6  市場前景

       目前，HPPD抑制劑類除草劑最重要的應(yīng)用作物是玉米；2018年，全球玉米種植面積同比下降0.4%。其最重要的國家-作物市場是美國玉米。2018年，盡管美國玉米的種植面積同比下降1.2%，為3,310萬公頃，玉米產(chǎn)量也同比下降1.3%，但玉米上使用的植保產(chǎn)品的銷售額達16.12億美元，同比增長9.8%。美國玉米種植的主要驅(qū)動因素包括：向發(fā)展中國家出口的市場需求增加，用于生產(chǎn)乙醇的玉米增加（2018年約占美國玉米產(chǎn)量的38.3%）等。除了當?shù)厥袌龅膹妱判枨笸猓绹掖际袌鲞€受到出口的支撐，尤其是受到巴西、加拿大、印度等重要出口市場的支撐。

       在HPPD抑制劑類除草劑中，硝磺草酮和異噁唑草酮領(lǐng)軍市場，目前，環(huán)磺酮成為重要的增長品種。異噁唑草酮在上市之初，曾受到耐農(nóng)達玉米上市的不利影響，但近幾年其市場快速增長，這主要得益于其與新上市產(chǎn)品的復配以及在甘蔗上的使用增加。最近上市的HPPD抑制劑類除草劑被定位為對用于耐農(nóng)達作物上草甘膦的補充。它們或用于早季雜草的防除，如Lumax；或與草甘膦復配，晚季用于防除已產(chǎn)生抗性的闊葉雜草。

       HPPD抑制劑類除草劑用于水稻市場也有一段時日，新上市產(chǎn)品部分搶占了早期上市產(chǎn)品的市場份額。呋喃磺草酮最初上市時，市場增長強勁，但近年來，增速放緩，這主要由于日本和韓國水稻種植面積下降所致。

       隨著磺酰草吡唑（pyrasulfotole）的上市，HPPD抑制劑類除草劑在谷物市場的銷售額增加。然而，雖然磺酰草吡唑為谷物市場提供了新的雜草防治作用機理，但它并不適合歐洲市場的雜草譜，所以至今只在加拿大、美國和澳大利亞等市場取得成功。

       HPPD抑制劑類除草劑抗性水平很低，目前僅報道了兩種雜草對其產(chǎn)生抗性，分別為長芒莧（Amaranthus palmeri）、糙果莧（Amaranthus tuberculatus）。

       在過里的5年里，HPPD抑制劑類除草劑已經(jīng)成為除草劑市場增長最快的產(chǎn)品類型之一。除了最近上市的氟吡草酮外，還有許多產(chǎn)品正處于研發(fā)的后期階段。未來隨著耐HPPD大豆的上市，該類產(chǎn)品的增長潛能將進一步放大。過去的1年里，耐HPPD大豆已在多個主要市場取得登記。如拜耳的Balance GT大豆在歐盟取得登記，拜耳的GHB811棉花在美國取得登記。

綜合可能的影響因素后，Phillips McDougall預(yù)測，2023年，HPPD抑制劑類除草劑的銷售額將進一步增至22.15億美元，2018—2023年的復合年增長率為5.4%（基于2018年的匯率）。