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1  我國綠色農(nóng)藥創(chuàng)制概況

       綠色農(nóng)藥創(chuàng)制難度大，屬原始創(chuàng)新，也是多學(xué)科交叉的復(fù)雜系統(tǒng)工程，具有周期長、投資大、成功率低、競爭激烈等特點，也正因如此，我國創(chuàng)制的農(nóng)藥品種數(shù)量極少。目前世界常用的農(nóng)藥品種有600余種，其中我國發(fā)明的僅有10余種，致使我國高端農(nóng)藥品種基本依賴進口，嚴(yán)重制約了有害生物防治水平，亟需創(chuàng)制具有自主知識產(chǎn)權(quán)、安全高效的新農(nóng)藥品種。事實上，自1985年《專利法》實施后，創(chuàng)建綠色農(nóng)藥分子設(shè)計的新方法，加速具有自主知識產(chǎn)權(quán)、安全、高效新農(nóng)藥品種的創(chuàng)制，始終是我國重大科技攻關(guān)課題，也與農(nóng)業(yè)生產(chǎn)安全、農(nóng)產(chǎn)品質(zhì)量安全和生態(tài)環(huán)境安全等密切相關(guān)。2018年，綠色農(nóng)藥創(chuàng)制又被中國科協(xié)列為60個“硬骨頭”重大科技難題之一。為什么新農(nóng)藥創(chuàng)制周期越來越長，成功率越來越低，難度越來越大？新農(nóng)藥創(chuàng)制不僅包含方法創(chuàng)新和產(chǎn)品創(chuàng)新，還有工藝過程創(chuàng)新和應(yīng)用創(chuàng)新，其中產(chǎn)品創(chuàng)新最難，通常說的原始創(chuàng)新也是指產(chǎn)品創(chuàng)新，新產(chǎn)品不僅要求效果好，成本低，而且要比現(xiàn)有產(chǎn)品更安全。公眾對安全風(fēng)險評估等要求越來越高，農(nóng)藥登記標(biāo)準(zhǔn)在不斷完善、不斷提高，以及農(nóng)業(yè)病蟲草害種類繁多、繁衍與變異速度快，分子靶標(biāo)或受體結(jié)構(gòu)很難確定，致使新農(nóng)藥創(chuàng)制目前仍處于“試錯”（trial-and-error testing）的時代。據(jù)報道，1956年800個化合物就可以篩選出1個產(chǎn)品，之后1970年8,000個化合物篩選1個產(chǎn)品，再后來1980年2萬個化合物篩選1個產(chǎn)品。盡管有計算機輔助設(shè)計的幫助，目前仍需要16萬個化合物才能篩選出1個“好”產(chǎn)品。以上導(dǎo)致新農(nóng)藥研發(fā)周期越來越長，成功率越來越低，難度亦越來越大。也只有嚴(yán)格登記標(biāo)準(zhǔn)，才能確保獲準(zhǔn)登記的新農(nóng)藥高效、安全性高、風(fēng)險低，對環(huán)境友好。

       眾所周知，以環(huán)境相容的天然產(chǎn)物為模板開展優(yōu)化研究，是實現(xiàn)農(nóng)藥綠色化的重要途徑。肉桂酸、尿嘧啶、香豆素等是廣泛分布于植物界中的次生代謝物質(zhì)，環(huán)境相容性好，具有一定的生物活性，且毒性低、分子質(zhì)量小、易于合成和結(jié)構(gòu)多樣化衍生。因此，以這些天然產(chǎn)物為模板、中間體，或者以合成這些天然產(chǎn)物的原料為中間體，進行化學(xué)反應(yīng)與修飾，研制仿生新農(nóng)藥品種，不僅可以提高活性，解決天然產(chǎn)物來源不易和不穩(wěn)定如見光分解等難題，也有利于環(huán)境保護和持續(xù)發(fā)展。

2  中間體衍生化法的創(chuàng)立

       針對綠色農(nóng)藥品種原始創(chuàng)新重大科技難題，經(jīng)過20多年的探索、實踐與研究，創(chuàng)建了綠色農(nóng)藥分子設(shè)計和品種創(chuàng)制的新方法“中間體衍生化法”。從市場和化學(xué)角度出發(fā)，把新農(nóng)藥創(chuàng)制的復(fù)雜過程簡單化。大量實踐結(jié)果表明，采用中間體衍生化法研制新農(nóng)藥品種，可大幅度提高新農(nóng)藥創(chuàng)制成功率、降低研發(fā)成本。關(guān)于“中間體衍生化法”已經(jīng)出版過專著《新農(nóng)藥創(chuàng)制與合成》，也發(fā)表過多篇論文，如發(fā)表在Chemical

       Review上的綜述，目前對其本身研究又有進展，特此撰文，供參考！

2.1  中間體衍生化法的技術(shù)思路

       農(nóng)藥創(chuàng)新與醫(yī)藥相似，如果能知道受體的三維結(jié)構(gòu)，設(shè)計化合物就相對容易了，但由于病蟲草害種類繁多，變異速度快，很難研究清楚受體的結(jié)構(gòu)；即使搞清楚受體的結(jié)構(gòu)，由于施藥方式的不同，計算機預(yù)測在細胞或者分子水平有效的化合物，絕大多數(shù)在活體測試時卻沒有效果，所以，就如前文所述，目前新農(nóng)藥創(chuàng)制研究仍處于“試錯”的時代，類似不知鎖頭結(jié)構(gòu)配鑰匙（Lock and Key），只能多試，多總結(jié)。但如何做，才能使效率更高？也就是如何做才能提高滿足市場需求新農(nóng)藥的創(chuàng)制成功率？如何使復(fù)雜問題簡單化？

       首先從市場角度分析，如果希望新農(nóng)藥的市場占有率高，就必須具有獨占市場的專利權(quán)和高性價比（高安全性、高活性、低成本）優(yōu)勢。而專利授權(quán)必須具備的“三性”，即新穎性（首創(chuàng)性）、創(chuàng)造性（先進性）和實用性由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定；性價比、性能與成本有關(guān)，其中性能如活性和安全性也由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，成本則與化學(xué)結(jié)構(gòu)及其制備所需要的原料（中間體）的價格、工藝或反應(yīng)過程有關(guān)，即農(nóng)藥的專利、性能、成本都與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。

       其次從化學(xué)角度分析，農(nóng)藥多屬于小分子，分子質(zhì)量大多在150～500之間，基于逆合成分析，農(nóng)藥品種的化學(xué)結(jié)構(gòu)則是由1個或幾個原料（中間體）經(jīng)化學(xué)反應(yīng)得到，因此選擇適宜的原料或中間體是關(guān)鍵。

       綜上，通過20多年的研究實踐，創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。

2.2  中間體衍生化法的關(guān)鍵技術(shù)

       中間體衍生化法創(chuàng)制新農(nóng)藥品種與現(xiàn)有方法不同之處：在綠色農(nóng)藥分子設(shè)計之時，同步考慮開發(fā)，確保未來產(chǎn)品的專利權(quán)穩(wěn)定，性能與成本優(yōu)勢顯著。在研究之初就考慮開發(fā)，首先選用便宜易得、安全環(huán)保的原料或中間體（考慮成本與安全性），設(shè)計現(xiàn)有專利保護范圍之外的新農(nóng)藥分子或新化合物（確?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)新穎），同時利用常規(guī)、易于工業(yè)化的化學(xué)反應(yīng)合成新化合物（確保制造成本低廉）；其次對合成的新化合物按照農(nóng)藥研究程序進行測試（包括生物活性篩選、安全性評價等），發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物；隨后經(jīng)多輪DSTA，即“設(shè)計-合成-測試-分析”優(yōu)化研究，篩選出安全性好、活性高的化合物（確保先進性和實用性）。依照此方法篩選獲得的化合物，具備了專利授權(quán)需要的“三性”和性價比優(yōu)勢。利用該創(chuàng)新方法，不僅可以進行“Me too”研究，也可以進行全新結(jié)構(gòu)化合物的研究，大幅度提高了新農(nóng)藥創(chuàng)制的成功率。

       以丁香菌酯為例，逆合成分析見圖1。

圖1  丁香菌酯的逆合成分析

       丁香菌酯主要原料是二甲苯、乙酰乙酸乙酯、間苯二酚和氯丁烷。丁香菌酯結(jié)構(gòu)新穎，與現(xiàn)有農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)顯著不同，且防病效果好，因此獲得多國發(fā)明專利，專利授權(quán)范圍較大，說明專利權(quán)穩(wěn)定。其性能主要由化學(xué)結(jié)構(gòu)決定，成本與結(jié)構(gòu)，相關(guān)主要原料二甲苯、乙酰乙酸乙酯、間苯二酚和氯丁烷的價格，相關(guān)反應(yīng)有關(guān)（見圖2）。相關(guān)原料便宜、易得、安全，且采用的反應(yīng)適宜于工業(yè)化，因此成本低廉。加上防治蘋果樹腐爛病和水稻紋枯病等效果好，且安全環(huán)保，因此性價比優(yōu)勢顯著，應(yīng)用前景廣闊。

圖2  丁香菌酯的合成路線

2.3 中間體衍生化法的具體實施

       中間體衍生化法是在市場分析和逆合成分析基礎(chǔ)上創(chuàng)建的，關(guān)注的重點是中間體（原料），所選中間體需具有結(jié)構(gòu)簡單、容易合成、安全性好、價格便宜等特點。主要來源：1）常用、易得的原料或其經(jīng)化學(xué)反應(yīng)獲得的新中間體；2）有活性的天然產(chǎn)物或其片段，已知農(nóng)藥、醫(yī)藥品種或其片段、合成原料。

       在實際應(yīng)用中，根據(jù)中間體（原料）的特點和來源不同，該創(chuàng)新方法又分為如下3種：

       1）直接合成法：用結(jié)構(gòu)簡單的中間體，進行進一步化學(xué)反應(yīng)得到新化合物，經(jīng)生物活性和安全性測試，發(fā)現(xiàn)新先導(dǎo)化合物，經(jīng)DSTA優(yōu)化研究，發(fā)明結(jié)構(gòu)全新、性能優(yōu)異的候選農(nóng)藥品種（見圖3）。

圖3  除草劑吡氟酰草胺的創(chuàng)制路線（2-氯煙酸為原料，直接合成法）

       2）替換法：使用所選的中間體替換已知農(nóng)藥品種結(jié)構(gòu)的一部分（通常為非等排替換，也可以等排替換，類似生物等排），得到已有專利范圍外的新化合物，經(jīng)測試和優(yōu)化研究，發(fā)明性能更優(yōu)的候選農(nóng)藥品種（見圖7、圖9、圖10）。

       3）衍生法：利用已知具有生物活性的化合物作為中間體，進行衍生得到新化合物，經(jīng)測試和優(yōu)化研究，發(fā)明性能更優(yōu)或性能完全不同的候選農(nóng)藥品種（見圖4）。

圖4 殺菌劑稻瘟酰胺的創(chuàng)制路線（衍生法）

       以上3種方法可單獨使用，也可以同時或交替使用（見圖5、圖6、圖8)。

3  中間體衍生化法的實際應(yīng)用

       中間體衍生化法為新農(nóng)藥原始創(chuàng)新提供了一種新思路，使新農(nóng)藥創(chuàng)制的復(fù)雜過程簡單化，并確保農(nóng)藥品種專利權(quán)穩(wěn)定、性價比優(yōu)勢顯著。據(jù)報道，國外1個農(nóng)藥品種的創(chuàng)制通常需要篩選16萬個化合物，成功率低，其主要原因是大多候選化合物安全性差或性價比不高。1999—2013年，我們團隊采用中間體衍生化法，選用便宜易得、安全環(huán)保的原料（中間體），采用易于工業(yè)化的化學(xué)反應(yīng)，大幅提高了“高效低毒、環(huán)境友好、性價比優(yōu)勢突出”候選化合物的發(fā)現(xiàn)幾率，從3萬個化合物中可選出3個農(nóng)藥品種和10多個候選農(nóng)藥品種，使新農(nóng)藥創(chuàng)制成功率提高了90%。

       “中間體衍生化法”在實際應(yīng)用中證實了其普適性。除了在我們團隊中取得了好的成效外，其他單位如青島清原抗性雜草防治有限公司（青島清原）、山東省聯(lián)合農(nóng)藥工業(yè)有限公司（山東聯(lián)合）應(yīng)用該創(chuàng)新方法也取得了滿意的效果。青島清原發(fā)明了4個除草劑，其中環(huán)吡氟草酮和雙唑草酮已獲準(zhǔn)登記并實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化；山東聯(lián)合發(fā)明了多個殺菌劑和殺線蟲劑，其中殺菌劑氟醚菌酰胺已獲準(zhǔn)登記并實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。通過實踐，“中間體衍生化法”證明了其優(yōu)勢，不僅突破了已有專利保護，而且可發(fā)明性能更優(yōu)的產(chǎn)品，大幅度提高新農(nóng)藥創(chuàng)制的效率與成功率、縮短研發(fā)周期、降低研發(fā)成本。

       2014年8月劉長令受邀在美國舊金山召開的IUPAC國際農(nóng)藥大會做大會主旨報告《有效創(chuàng)制新農(nóng)藥品種的途徑：中間體衍生化法》。“中間體衍生化法”得到了同行的好評：英國Agranova公司總裁Rob Bryant博士在2012年11月世界農(nóng)用化學(xué)品大會上做報告，評價“中間體衍生化法是一種成效顯著的創(chuàng)新方法”；2013年3月國際重要農(nóng)藥刊物《Agrow》也報道了該方法及其應(yīng)用成果，認為“該方法可以有效地進行新農(nóng)藥創(chuàng)制”；國際期刊《Bioorg. Med. Chem.》（農(nóng)藥特刊）主編Stephane Jeanmart評價中間體衍生化法為“通過總結(jié)現(xiàn)有活性化合物的創(chuàng)制，提出了一種與眾不同的創(chuàng)新方法”；拜耳高級研究人員McConnell博士在《J. Agric. Food Chem.》發(fā)表關(guān)于第13屆IUPAC國際農(nóng)藥會議總結(jié)中評價“中間體衍生化法是一種高效可行的新農(nóng)藥創(chuàng)新途徑”。

4  中間體衍生化法與農(nóng)業(yè)重大病害防治藥劑的原始創(chuàng)新

       針對農(nóng)業(yè)重大病蟲草害防治藥劑缺乏的難題，采用中間體衍生化法，以天然產(chǎn)物為模板，發(fā)明新型高效、環(huán)境友好的仿生農(nóng)藥品種。新農(nóng)藥獲準(zhǔn)登記，實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，獲得大面積推廣應(yīng)用，將產(chǎn)生很好的經(jīng)濟、社會和環(huán)境效益。

4.1  殺菌劑氟嗎啉

       針對霜霉病、晚疫病等毀滅性氣傳病害，以對氟苯甲酸為中間體，對先導(dǎo)化合物天然產(chǎn)物肉桂酸衍生物進行結(jié)構(gòu)改造，通過結(jié)構(gòu)活性關(guān)系研究，發(fā)明了環(huán)境相容性好，兼具很好預(yù)防及治療活性的氟嗎啉（英文通用名稱flumorph）。解決了該類殺菌劑治療活性差的重大缺陷，極大提高了防效，并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，為我國新農(nóng)藥創(chuàng)制起到示范帶動作用。具體創(chuàng)制路線和合成見圖5。

圖5  氟嗎啉的創(chuàng)制路線與合成方法（替換法、衍生法）

4.2  殺菌劑丁香菌酯

       針對重大病害如蘋果樹腐爛?。愃瓢┌Y）以及水稻紋枯病等，以天然產(chǎn)物香豆素為模板和中間體，進行衍生，并引入甲氧基丙烯酸酯類殺菌劑的結(jié)構(gòu)片段，經(jīng)過多輪DSTA即“設(shè)計-合成-測試-分析”研究，3次先導(dǎo)化合物的優(yōu)化升級，最終成功發(fā)明了由香豆素和甲氧基丙烯酸酯2個天然產(chǎn)物片段組成、僅含碳、氫、氧3種元素的新型仿生殺菌劑丁香菌酯（英文通用名稱coumoxystrobin），獲中、美、歐、日等多個國家和地區(qū)發(fā)明專利。丁香菌酯對蘋果樹腐爛病和水稻紋枯病的防治效果顯著優(yōu)于多種常用藥劑。其于2010年獲準(zhǔn)新農(nóng)藥登記，并實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。具體創(chuàng)制路線見圖6。

圖6  丁香菌酯的創(chuàng)制路線（替換法、衍生法）

4.3  殺菌劑唑菌酯

       針對霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等重大病害，以制備香豆素的中間體為原料，首先合成關(guān)鍵中間體取代吡唑，替代殺菌劑丁香菌酯結(jié)構(gòu)中的香豆素部分。經(jīng)過多輪DSTA即“設(shè)計-合成-測試-分析”研究，發(fā)明了獲中、美、歐、日和巴西等多個國家和地區(qū)專利、性能獨特的唑菌酯（英文通用名稱pyraoxystrobin）。其在增強植物本身抗病能力、防治眾多重要病害如霜霉病、稻瘟病、白粉病、炭疽病等的同時，還擁有其他產(chǎn)品不具備的殺蟲、抗病毒和促進作物生長的性能，增產(chǎn)非常顯著（僅作為植物生長調(diào)節(jié)劑可使馬鈴薯、蘋果、水稻均增產(chǎn)超10%）。利用組合增效原理，發(fā)明目前我國唯一由2個具有自主知識產(chǎn)權(quán)的唑菌酯和氟嗎啉組成的新產(chǎn)品“百達通”，擴大應(yīng)用范圍、進一步延緩抗性產(chǎn)生。制定唑菌酯及制劑2項國際標(biāo)準(zhǔn)，開創(chuàng)了我國制定創(chuàng)制農(nóng)藥FAO標(biāo)準(zhǔn)的先河。唑菌酯的創(chuàng)制路線見圖7。

圖7  唑菌酯的創(chuàng)制路線（替換法）

4.4  新型除草劑SY-1604

       針對百草枯禁用及草甘膦抗性嚴(yán)重的問題，經(jīng)過詳盡研究，在“近20年效果最好除草劑”苯嘧磺草胺（saflufenacil）的逆合成分析基礎(chǔ)上，利用取代苯甲醛為中間體，經(jīng)衍生化，多輪DSTA研究，發(fā)明了新型除草劑SY-1604。其對數(shù)十種重要的闊葉和禾本科雜草都有很好的防除效果，效果顯著優(yōu)于苯嘧磺草胺（僅對闊葉雜草有效），解決了同類產(chǎn)品對禾本科雜草無效的難題；且與草甘膦混用可有效防除對草甘膦產(chǎn)生抗性的雜草，性價比優(yōu)勢明顯，填補了草甘膦抗性雜草防除的空白，應(yīng)用前景十分廣闊。目前該除草劑尚在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)過程中。創(chuàng)制路線見圖8。

圖8  除草劑SY-1604的創(chuàng)制路線（衍生法，替換法）

4.5  安全高效殺菌劑SY-1602

       國外各大公司研究半個多世紀(jì)毒性高的嘧啶胺類化合物，如flufenerim效果好，但毒性高不能產(chǎn)業(yè)化，所以針對毒性難題，歷經(jīng)3代結(jié)構(gòu)的迭代升級，解析結(jié)構(gòu)-活性-毒性-關(guān)系，成功破解了毒性難題，發(fā)明了結(jié)構(gòu)新穎、高效、急性經(jīng)口毒性比食鹽還低的嘧啶胺類殺菌劑SY-1602。田間試驗結(jié)果表明：SY-1602對霜霉病、白粉病、靶斑病等效果顯著優(yōu)于眾多商品化產(chǎn)品，性價比優(yōu)勢顯著。SY-1602防治霜霉病，性能好于氟嗎啉3～5倍，而成本和氟嗎啉相似。其尚在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)中。創(chuàng)制路線見圖9。

圖9  殺菌劑SY-1602的創(chuàng)制路線（替換法）

4.6  新型殺蟲劑SY-1606

       針對抗性小菜蛾、甜菜夜蛾等害蟲，利用丁香菌酯和唑菌酯研制過程中的中間體，替代已知殺蟲劑結(jié)構(gòu)中的吡啶基團，經(jīng)優(yōu)化研究，發(fā)明了新型殺蟲劑SY-1606。田間試驗結(jié)果表明：SY-1606可有效防除抗性害蟲，性價比高。SY-1606性能與pyridalyl（三氟甲吡醚）相似，但原材料成本僅是其一半。其尚在產(chǎn)業(yè)化開發(fā)中。殺蟲劑SY-1606的創(chuàng)制路線見圖10。

圖10  殺蟲劑SY-1606的創(chuàng)制路線（替換法）

5  結(jié)語與展望

 針對新農(nóng)藥原始創(chuàng)新投入大、成功率低的難題，從市場和化學(xué)角度出發(fā)，創(chuàng)建了“中間體衍生化法”。利用該創(chuàng)新方法，針對農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中重大病蟲草害防治藥劑缺乏的難題，發(fā)明了獲多國發(fā)明專利的殺菌劑、殺蟲劑和除草劑，效果顯著優(yōu)于農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中多種常用藥劑。經(jīng)過大量的試驗研究，確認對環(huán)境友好，并且探明相關(guān)藥劑的作用機制和抗性機制，研發(fā)出安全環(huán)保、經(jīng)濟有效、使用方便的水基化綠色農(nóng)藥劑型，獲準(zhǔn)登記并實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。不僅符合農(nóng)藥“零增長”甚至“負增長”要求，而且與環(huán)境相容，經(jīng)濟、社會和生態(tài)環(huán)境效益好，應(yīng)用前景廣闊。相信“中間體衍生化法”本身會得到進一步發(fā)展，也會得到更廣泛的應(yīng)用，進而更好地為新農(nóng)藥創(chuàng)制和農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展服務(wù)。