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       盡管琥珀酸脫氫酶抑制劑（SDHI）類殺菌劑對許多病原菌具有很高的殺菌活性，但由于該類藥劑作用位點單一，且靶標蛋白存在較高的變異性，因此，國際殺菌劑抗性行動委員會（FRAC）將SDHI類殺菌劑歸為中等至高抗性風險藥劑，且它們屬于同一交互抗性組。

       早在1970年，就有文獻報道了首例對SDHI類殺菌劑產生抗性的真菌突變體；2007年，Avenot等報道了美國加州開心果鏈格孢菌（Alternaria alternata）菌株對啶酰菌胺的抗性……

       隨著SDHI類殺菌劑的長期、廣泛、頻繁使用，其抗性問題日益凸顯，甚至有些品種可能還未上市便已產生抗性。因此，抗藥性研究是延緩SDHI類殺菌劑抗性發(fā)展及研發(fā)新產品的重要基礎。

20多種病原菌已對SDHI類殺菌劑產生抗性

       琥珀酸脫氫酶（SDH）即線粒體復合體Ⅱ，由4個亞基（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）組成，在SDH基因中，病原菌靶標位點因基因突變而產生抗性。FRAC及全球許多研究機構持續(xù)開展病原菌對SDHIs的敏感基線研究及抗性監(jiān)測。無論在實驗室誘變，還是在田間研究中，都已檢測到多個靶標位點的突變。

       根據相關的研究報道及FRAC的統(tǒng)計結果，目前，已經有20多種病原菌對SDHIs產生了抗性，其中有18種在田病原菌產生了抗性。

表1  對SDHI類殺菌劑產生抗性的病原菌及抗性突變位點

       表1涉及的有效成分包括：萎銹靈、啶酰菌胺、吡噻菌胺、氟吡菌酰胺、噻呋酰胺、氟唑菌酰羥胺等。其中，關于萎銹靈、啶酰菌胺的抗性報道較多，這可能與它們的使用時間較長、使用頻次較多有關。

       研究發(fā)現，病原菌對SDHI類殺菌劑的抗性主要由SDH亞基上氨基酸突變所致。突變后的氨基酸降低了藥劑與琥珀酸脫氫酶的結合能力，這也是抗性產生的主要原因。

       這些抗性菌株的主要突變位點集中在SDHB、SDHC、SDHD等3個亞基上，尚未發(fā)現SDHA亞基發(fā)生抗藥性突變。大多數病原菌的田間抗性種群的SDH基因突變位點不止1個，但很少在同一突變體上檢測到多個位點同時發(fā)生突變。

       目前，田間菌株對SDHIs的抗性主要由SDHB亞基突變所致。如灰霉病菌SDHB亞基上發(fā)生的P225L/F/T、N230I、H272L/R/Y等突變，導致灰霉病菌對啶酰菌胺產生不同水平的抗性。其中，H272L點突變的灰霉病菌對啶酰菌胺表現高水平抗性，但對其他SDHIs表現低到中等水平抗性；N230I點突變的灰霉病菌對啶酰菌胺、氟吡菌酰胺、氟唑菌酰胺表現中等抗性，對吡唑萘菌胺、聯苯吡菌胺、萎銹靈等表現低水平抗性。

       基因測序表明，灰葡萄孢對啶酰菌胺、異丙噻菌胺、氟吡菌酰胺、氟唑菌酰胺、吡噻菌胺產生抗性是由于SDHB亞基上H272Y、H272R、H272L、P225F、P225L、P225T、N230I等基因發(fā)生了突變，西瓜蔓枯病菌（Didymella bryoniae）對啶酰菌胺、氟吡菌酰胺產生抗性，也是由于B-H272R、B-H272Y等基因發(fā)生了突變。

       目前，SDHB亞基突變引起多種病菌[如鏈格孢菌（Alternaria alternata、Alternaria solani）、多主棒孢（Corynespora cassiicola）、蔓枯病菌（Didymella bryoniae）、瓜類白粉病菌（Podosphaera xanthii）、核盤菌（Sclerotinia sclerotiorum）、黃花菜匍柄霉菌（Stemphylium vesicarium）等]對SDHIs產生了抗藥性。

       除SDHB亞基發(fā)生突變外，SDHC、SDHD亞基上的突變同樣引起SDHIs抗性問題。蘋果黑星病菌（Venturia inaequalis）SDHC亞基上發(fā)生H151R突變，導致病菌產生抗藥性；引起小麥赤霉病的禾谷鐮刀菌（Fusarium graminearum）對氟唑菌酰羥胺產生抗性，是由于SDHC亞基上發(fā)生了R86H、R86C、A83V等突變。番茄早疫病菌（Alternaria solani）SDHD亞基上發(fā)生H133R突變，引起病菌對SDHIs的抗性。

       黃瓜棒孢葉斑病菌對SDHIs產生抗性不僅在SDHB、SDHC、SDHD亞基上發(fā)生了單突變，并且有的菌株發(fā)生了雙突變，如B-I280V&C-S73P、B-I280V&C-N75S、C-S73P&C-N75S等。

       雖然報道的SDHIs抗性菌株突變發(fā)生在SDHB亞基上的居多，但SDHC、SDHD 2個亞基上的突變也不容忽視，它們甚至會導致高抗菌株的出現。

       Pearce等研究了除蟲菊褐斑病菌（Didymella tanaceti）對啶酰菌胺的敏感性和抗藥性，對敏感菌株和抗性菌株的SDHB、SDHC、SDHD亞基進行測序，帶有SDHB-I279V、SDHC-H134Q、SDHD-D112E突變位點的菌株表現出中等抗性（10＜RF＜100），帶有SDHC-H134R突變位點的菌株表現出非常高的抗性（RF＜1,000）。

最新發(fā)現有些藥劑間無交互抗性

       SDHI類殺菌劑種類多，化學結構差異大，盡管FRAC給予這些殺菌劑相同的抗性分類編碼（#7），屬于同一交互抗性組，但目前已經發(fā)現，一些病原菌對新型橋鏈雜環(huán)酰胺結構的SDHI類殺菌劑（stretch heterocycle amide SDHIs, SHA-SDHI；如氟吡菌酰胺、異丙噻菌胺等）和普通SDHIs并無交互抗性。

       Yamashita等在歐洲采集的田間小麥殼針孢病原菌（Zymoseptoria tritici）群體中發(fā)現了可以穩(wěn)定遺傳的抗藥性菌株，但在其SDHA、SDHB、SDHC、SDHD亞基上并未檢測到抗藥性突變位點。在交互抗性測定中發(fā)現，此種抗性僅僅存在于包括氟吡菌酰胺、異丙噻菌胺在內的部分SHA-SDHI殺菌劑，而對聯苯吡菌胺、氟唑菌酰胺等普通SDHIs無正交互抗性。這一發(fā)現，引起了人們對SDHIs抗性的深入思考與探究。

       周明國團隊研究發(fā)現，從黃瓜上分離的多主棒孢（Corynespora cassiicola）發(fā)生SDHB-H278R點突變導致對啶酰菌胺產生抗藥性，但對氟吡菌酰胺不存在交互抗性。張曉珂等發(fā)現，在灰霉病菌中，氟吡菌酰胺與啶酰菌胺之間無交互抗性。Ishii等發(fā)現，在多主棒孢（Corynespora cassiicola）、瓜類白粉病菌（Podosphaera xanthii）中，啶酰菌胺、吡噻菌胺抗性菌株對氟吡菌酰胺未表現出交互抗性。這些研究結果表明，病原菌對SHA-SDHIs與普通SDHIs的抗性機制存在差異。

       研究發(fā)現，SDHC亞基可遺傳分化為多個亞型，且調控著對SDHIs的藥敏性。其中，SDHC3的存在僅對SHA-SDHI殺菌劑表現抗性，對其他非SHA-SDHI殺菌劑并未表現出抗性，點突變策略和分子對接也進一步證實了SDHC3為SHA-SDHIs的藥劑靶標。這一發(fā)現從分子角度揭示了“藥-靶”互作機理，豐富了當前SDHIs的抗性機理研究。

       閻昱韜報道了多主棒孢（Corynespora cassiicola）在同源位置發(fā)生突變，SDHB-H278Y、SDHB-H278R突變體對啶酰菌胺與氟吡菌酰胺之間存在負交互抗性。通常這種負交互抗藥性存在于啶酰菌胺、聯苯吡菌胺、吡唑萘菌胺和氟吡菌酰胺之間。即使是在同一氨基酸位點發(fā)生突變，病原菌對SDHIs的敏感性也可能不相同，如灰葡萄孢H272Y突變體會降低對啶酰菌胺、吡唑萘菌胺、聯苯吡菌胺的敏感性，但對氟吡菌酰胺的敏感性有所提升。

       Avenot等評價了鏈格孢菌（Alternaria alternata）對氟吡菌酰胺、氟唑菌酰胺、吡噻菌胺與啶酰菌胺的交互抗性。一些SDHB或SDHC突變對吡噻菌胺、氟唑菌酰胺表現為高度敏感、敏感或敏感性降低，而其他突變菌株則對藥劑產生了不同程度的抗性。相反，SDHB突變對氟吡菌酰胺敏感；SDHC突變對氟吡菌酰胺敏感或敏感性降低或中等抗性；SDHD突變對氟吡菌酰胺、吡噻菌胺敏感性降低，但是對氟唑菌酰胺高抗。

       最新研究還發(fā)現，小麥葉枯病菌群體中存在一類對SDHIs天然抗性的菌株，這些菌株在SDHI類藥劑使用之前已經在自然界存在。對這類菌株的抗性機制研究發(fā)現，這類菌株中除了SDHC基因之外，還有一個SDHC的同源基因（命名為ZTDHC3），該基因同樣能夠編碼琥珀酸脫氫酶C亞基（命名為alt-SDHC）。反向遺傳學試驗表明，alt-SDHC與正常的SDHC亞基一樣，能夠與其他3個琥珀酸脫氫酶亞基結合，形成功能完整的琥珀酸脫氫酶酶，并且alt-SDHC蛋白中獨特的Qp位點殘基使得這類菌株對SDHIs產生抗性。這些結果表明，自然界中病原真菌對SDHI類藥劑存在多種抗藥機制。

       因此，在評估SDHI類殺菌劑的交互抗藥性時，對抗藥性種群的基因背景研究是十分重要的。

SDHI類殺菌劑抗性治理策略

       為了阻止或延緩SDHI類殺菌劑的抗性發(fā)展，農業(yè)生產中必須采取有效的抗性管理措施。FRAC建議：按照生產商推薦的有效劑量和安全間隔期使用；嚴格限制SDHIs的用藥次數，每生長季最多用藥3次；SDHI類殺菌劑用于復配或桶混時，其配伍產品即便單獨使用也必須對靶標病害提供滿意的防效，并且作用機理不同；應該預防性地使用SDHIs，或在病害發(fā)生早期施藥；新藥劑大面積應用前及時建立靶標病原菌的敏感基線，且對田間抗性情況進行實時監(jiān)測，并及時治理。

       FRAC指出，兩種或多種SDHI類殺菌劑復配時，它們或許能提供更好的防效，但不能作為抗性治理策略，必須視同一種產品來考慮。因為SDHI類殺菌劑屬于同一交互抗性組，因此抗性治理對所有SDHIs都是一樣的。

       另外，利用抗病品種、生物防治等病害綜合防治策略也有利于延緩抗藥性群體發(fā)展。Samaras等發(fā)現，生防菌（Bacillus amyloliquefaciens）在與氟吡菌酰胺的交替使用中對灰霉病表現出較高的抑制作用，并降低了SDHIs的抗性頻率。病害發(fā)生嚴重度直接關系到病原群體的發(fā)展，凡是有利于降低病害壓力的農藝措施，如田園衛(wèi)生及通風透光等栽培措施，均是抗性治理策略與技術的重要組成部分。