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       手性化合物對映體呈鏡像關(guān)系，除旋光特性外幾乎具有完全相同的物理化學(xué)性質(zhì)，但與生物體作用時通常差異顯著，因而展現(xiàn)出立體選擇性的生物學(xué)特性。近年來，手性農(nóng)藥的選擇性得到了廣泛關(guān)注，如選擇性生物活性、毒性毒理、環(huán)境行為、不對稱合成等。目前，我國登記使用的手性農(nóng)藥約270種，占比近40%，并且這一比例一直呈上升的趨勢。手性農(nóng)藥對映體通常會具有不同的生物活性，存在高效體、低效體或無效體，所以隨著合成工藝的改進，一些手性農(nóng)藥品種以高活性的光學(xué)純單體形式進行生產(chǎn)、登記、銷售和使用，如精異丙甲草胺、精甲霜靈、精喹禾靈、精草銨膦和氰氟草酯等。除生物活性外，大量的研究表明，手性農(nóng)藥對映體在環(huán)境歸趨、毒性毒理方面也廣泛存在選擇性，如內(nèi)分泌干擾毒性、生殖毒性和神經(jīng)毒性等。

       前人關(guān)于手性農(nóng)藥的綜述多集中于手性農(nóng)藥的環(huán)境行為、毒性和合成等，而闡述手性農(nóng)藥生物活性和毒性立體選擇性差異未見系統(tǒng)報道。本綜述調(diào)研了近年手性農(nóng)藥的相關(guān)研究，擬對目前國內(nèi)外手性農(nóng)藥的選擇性生物活性和毒性效應(yīng)的研究進展展開綜述，并且對其進行歸類整理，旨在為手性農(nóng)藥選擇性環(huán)境行為的進一步研究以及手性農(nóng)藥高效、環(huán)境友好型光學(xué)純單體農(nóng)藥的開發(fā)和應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1  手性農(nóng)藥生物活性立體選擇性

       生物活性是評估農(nóng)藥藥效的重要指標之一，研究表明，手性農(nóng)藥對映體之間生物活性的差異主要分為4種類型：（1）僅有一個對映體具有活性，其余為無效體或低效體；（2）對映體之間活性差異10倍以內(nèi)；（3）對映體之間活性沒有明顯差異；（4）對映體活性類型不同，以下分別總結(jié)手性殺蟲劑、殺菌劑和除草劑對靶標生物的對映體活性差異。

1.1  手性殺蟲劑生物活性立體選擇性

       目前，我國市售手性殺蟲劑約110余種，表1列舉了一些殺蟲劑對映體的生物活性信息。擬除蟲菊酯類和有機磷類很多品種具有手性，因此有關(guān)對映體立體選擇性的研究相對較多。如有機磷農(nóng)藥水胺硫磷，S體對褐飛虱Nilaparvata lugens和二化螟Chilo suppressalis的LC₅₀值分別為341和8.63 mg/L，而R體對這兩種害蟲的LC₅₀值分別為1,000和500 mg/L，說明S-水胺硫磷對上述害蟲的殺蟲活性分別是R體的2.9和57.9倍；同樣，Di等也發(fā)現(xiàn)水胺硫磷S對映體對朱砂葉螨Tetranychus cinnabarinus、東方黏蟲Mythimna separata、豌豆蚜Aphis craccivora和小菜蛾Plutella xylostella的殺蟲活性約是R-水胺硫磷的13.2～55.6倍；S-水胺硫磷對蝗蟲Locust的活性是R-水胺硫磷的130倍。水胺硫磷對于鱗翅目和同翅目害蟲有較好防效，其S體對上述靶標害蟲均表現(xiàn)為高效體，具有較大潛力開發(fā)為高活性單體農(nóng)藥。擬除蟲菊酯類農(nóng)藥中已成功開發(fā)高效異構(gòu)體產(chǎn)品的數(shù)量相對較多，如氰戊菊酯，(S,S)-氰戊菊酯對德國小蠊Blattella germanica的殺蟲活性是(R,S)-氰戊菊酯的50倍，目前以(S,S)-氰戊菊酯光學(xué)純單體進行銷售。此外，甲氰菊酯、溴氰菊酯、乙氰菊酯、聯(lián)苯菊酯、氟丙菊酯、四溴氟菊酯等均以單體形式作為有效成分進行商品化銷售和使用。苯基吡唑類手性殺蟲劑有丁蟲腈、乙蟲腈、氟蟲腈等，其選擇性生物活性也得到了很好的研究，丁蟲腈含一對對映體，其中R-丁蟲腈對小菜蛾、東方黏蟲、豌豆蚜和褐飛虱的LC₅₀值分別為0.36、1.37、0.95和0.46 mg/L，其殺蟲活性是S-丁蟲腈的1.9～5.1倍；乙蟲腈具有一個手性中心，R-乙蟲腈對豌豆蚜蟲Macrosiphum pisi和褐飛虱的活性分別是S-乙蟲腈的4.26倍和2.43倍。苯基吡唑類手性殺蟲劑多為R體為高效體，且對映體之間活性差異約在10倍以內(nèi)。其他種類的手性農(nóng)藥殺蟲劑如fluralaner、fluxametamide、乙螨唑、茚蟲威等對映體之間生物活性差異在10倍以上，其中S-茚蟲威作為高效體，其生物活性是R-茚蟲威的1,000倍以上，目前市售茚蟲威原藥中S-茚蟲威與R-茚蟲威的比例約為3∶1。

表1  手性殺蟲劑對映體生物活性差異

       注：表格中(+)代表該化合物旋光性為右旋體，(−)代表該化合物旋光性為左旋體。下表同。

1.2  手性殺菌劑生物活性立體選擇性

       我國已登記使用的殺菌劑中手性殺菌劑約有60種，表2中列舉了部分手性殺菌劑對映體選擇性生物活性的差異情況。目前，以光學(xué)純單體登記的手性殺菌劑僅有精甲霜靈和精苯霜靈，均以R體為高效體進行銷售和使用。部分殺菌劑對映體生物活性差異在100倍以上，如丙硫菌唑、氯氟醚菌唑、滅菌唑、雙炔酰菌胺和氟唑菌酰羥胺等，其中R-雙炔酰菌胺的殺菌活性是S體的232～592倍，此類殺菌劑對映體中只有一個對映體具有殺菌活性，另一對映體為低效體或無效體，其高活性單體具有較大潛力開發(fā)為光學(xué)純單體農(nóng)藥。此外，噁唑菌酮對映體對不同靶標的生物活性差異較大，如防治立枯絲核菌時，其R體活性是S體的178倍，而防治尖孢鐮刀菌時其差異僅為不到4倍，但R體依舊為高效體。丙環(huán)唑具有兩個手性中心，兩對對映體，Tang等測定了丙環(huán)唑4個對映體分別對新月彎孢菌Curvularia lunata和果香地霉Colletotrichum musae的殺菌活性，對于新月彎孢菌，其活性順序為(2R,4S)-丙環(huán)唑＞(2S,4R)-丙環(huán)唑＞(2S,4S)-丙環(huán)唑＞(2R,4R)-丙環(huán)唑，而對于果香地霉，其活性順序為(2R,4S)-丙環(huán)唑＞(2R,4R)-丙環(huán)唑＞(2S,4S)-丙環(huán)唑＞(2S,4R)-丙環(huán)唑。

表2  手性殺菌劑對映體生物活性差異

1.3  手性除草劑生物活性立體選擇性

       我國目前已登記的手性除草劑中約有70種具有手性結(jié)構(gòu)，且多具有一個手性中心。表3列舉了部分手性除草劑對映體間的除草活性差異，多數(shù)除草劑高效體為R體，如芳氧苯氧丙酸類除草劑：吡氟禾草靈、禾草靈、氟吡禾草靈、喹禾靈、噁唑禾草靈。氰氟草酯、炔草酯和喔草酯等，R體均為高活性單體。由于除草劑用量較大，且手性除草劑光學(xué)純活性單體制備技術(shù)突飛猛進，多種手性除草劑以單一活性單體投入商品化使用，如精2甲4氯丙酸、精2,4-滴丙酸、精禾草靈、精吡氟禾草靈、精喹禾靈、左旋氰氟草酯、炔草酯、精異丙甲草胺和氯氟草醚等。

表3  手性除草劑對映體生物活性

       筆者綜合調(diào)研結(jié)果，對上述手性農(nóng)藥對映體活性平均差異倍數(shù)進行分類統(tǒng)計，結(jié)果如圖1所示：超過50%的手性農(nóng)藥生物活性差異在10倍以下，對映體間活性差異不大；而對映體生物活性超過10倍的手性農(nóng)藥占比為35.72%～42.86%，此類農(nóng)藥對映體間活性差異較大，其中茚蟲威、fluxametamide、氟唑菌酰羥胺、雙炔酰菌胺、氯氟醚菌唑、吡氟禾草靈和氟丁酰草胺等對映體間生物活性差異超過100倍，此類手性農(nóng)藥其中一個對映體為低效體或無效體，具有較大潛力開發(fā)手性光學(xué)純單體農(nóng)藥。

圖1  手性農(nóng)藥對映體生物活性差異倍數(shù)分布

       多數(shù)研究證明，手性農(nóng)藥對映體間具有選擇性生物活性的主要原因是手性農(nóng)藥對映體與靶標位點結(jié)合的差異。分子對接是目前揭示手性農(nóng)藥對映體選擇性生物活性的主要手段。例如，水胺硫磷通過抑制乙酰膽堿酯酶（acetylcholinesterase，AchE）來發(fā)揮殺蟲活性，Kong等通過同源建模和分子對接分析了水胺硫磷對映體與蝗蟲AchE之間結(jié)合的親和力，表明S-水胺硫磷與AchE的結(jié)合能量高于R-水胺硫磷,從而解釋了S-水胺硫磷對蝗蟲殺蟲活性更高的原因。Tian等模擬果蠅離子型GABAR亞基，使用R/S-丁蟲腈進行分子對接，結(jié)果顯示，R-丁蟲腈能更好地阻斷GABAR中氯離子的通過，進而使其具有更好的殺蟲活性。苯酰菌胺對映體與病原菌靶標結(jié)合位點進行同源建模和分子對接后發(fā)現(xiàn)，R/S-苯酰菌胺和靶標位點特定受體間范德華力（van der Waals force）的差異是導(dǎo)致對映體發(fā)揮不同殺菌活性的主要原因，同樣也是fluxametamide對映體對小菜蛾產(chǎn)生對映選擇性生物活性的主要原因。盡管手性農(nóng)藥對映體之間擁有極其相似的物化性質(zhì)，但進入靶標生物體后，與氨基酸、蛋白質(zhì)等手性生物大分子發(fā)生對映體選擇性結(jié)合，進而產(chǎn)生選擇性生物活性。朱欣凱通過體外測定水胺硫磷對映體對東亞飛蝗Locusta migratoria AchE的活性發(fā)現(xiàn)，S-水胺硫磷對AchE的抑制活性是R-水胺硫磷的10倍，與吡唑硫磷對AchE的抑制結(jié)果相似，并且S-水胺硫磷可抑制羧酸脂酶（carboxylic acid lipase，CarE）的活性，而CarE作為一種解毒酶，可緩解殺蟲劑分子對其的毒性。因此，生物體內(nèi)解毒酶對手性農(nóng)藥對映體的特異性識別可能也是造成對映體選擇性生物活性的原因之一。解析手性農(nóng)藥對映體對靶標生物產(chǎn)生選擇性生物活性的機制可為提高手性農(nóng)藥對靶標生物的防效提供新的見解與思路，也可為新型高效光學(xué)純單體農(nóng)藥的研發(fā)提供理論依據(jù)。

2  手性農(nóng)藥對非靶標生物的毒性效應(yīng)立體選擇性

       近年來大力倡導(dǎo)化學(xué)農(nóng)藥“減施增效”，農(nóng)藥的環(huán)境毒理問題受到越來越多研究人員的關(guān)注。手性農(nóng)藥進入非靶標生物體后，其對映體會與氨基酸、蛋白質(zhì)等生物大分子發(fā)生特異性結(jié)合，進而對非靶標生物造成對映體毒性差異。目前，越來越多的研究證明，手性農(nóng)藥對映體對于非靶標生物產(chǎn)生的毒性效應(yīng)是多方面的，主要包括急性毒性、氧化應(yīng)激和內(nèi)分泌干擾等。

2.1  手性農(nóng)藥的急性毒性效應(yīng)

       目前，手性農(nóng)藥對非靶標生物的急性毒性效應(yīng)的研究主要集中在一些環(huán)境模式生物，水生生物如斑馬魚D. rerio、小球藻C. vulgaris、浮萍Lemna minor L.和大型溞Daphnia magna S.等，土壤生物如赤子愛勝蚓Eisenia foetida等，以及昆蟲（如蜜蜂Apis mellifera L.）等。表4列舉了部分手性農(nóng)藥對于非靶標生物的選擇性毒性效應(yīng)。部分手性農(nóng)藥對靶標生物具有高活性的對映體對于非靶標生物同樣具有相對更高的毒性，如水胺硫磷和呋蟲胺等，其S體對靶標生物表現(xiàn)為高活性，對非靶標生物也表現(xiàn)出較高的毒性。部分手性農(nóng)藥對映體對靶標生物高活性，而對于非靶標生物卻具有相對更低的毒性，如氟唑菌酰羥胺、仲丁威、滅菌唑等，此類農(nóng)藥有較大的潛力開發(fā)為環(huán)境友好型光學(xué)純單體農(nóng)藥；部分手性農(nóng)藥對映體對于非靶標生物毒性差異不大（5倍以內(nèi)），如氟蟲腈、烯效唑、敵草胺、苯霜靈、乙蟲腈、戊唑醇、吡唑磷等；而諸如氟噁唑酰胺、滅菌唑、乳氟禾草靈、噁唑菌酮和七氟菊酯等手性農(nóng)藥對部分非靶標生物所表現(xiàn)出的對映體間的毒性差異則在20倍以上，其中噁唑菌酮對映體對斑馬魚和赤子愛勝蚓的對映體間急性毒性差異倍數(shù)分別為95和167倍。從對映體的水平探究手性農(nóng)藥對映體間的環(huán)境行為和毒性毒理，了解手性農(nóng)藥對映體對環(huán)境生物的潛在風(fēng)險對于研發(fā)環(huán)境友好型光學(xué)純單體農(nóng)藥至關(guān)重要。

表4  部分手性農(nóng)藥對非靶標生物對映體選擇性急性毒性

2.2  手性農(nóng)藥對非靶標生物氧化應(yīng)激效應(yīng)

       當(dāng)生物受脅迫時，細胞內(nèi)會積聚大量活性氧（reactive oxygen species，ROS）,如O²⁻，會破壞細胞分子結(jié)構(gòu)并干擾生物正常的生理過程。生物體內(nèi)具有多種復(fù)雜的酶和非酶抗氧化系統(tǒng)來抵御氧化脅迫。氧化應(yīng)激是指氧化與抗氧化失衡的一種狀態(tài),是造成細胞凋亡的重要因素，因此常被用來作為評估外源污染物對環(huán)境模式生物安全性的重要指標。已經(jīng)有大量文獻表明，農(nóng)藥會對非靶標生物造成氧化應(yīng)激效應(yīng)，手性農(nóng)藥對映體對非靶標生物造成的氧化應(yīng)激甚至氧化損傷也得到了廣泛研究，其中手性殺蟲劑和殺菌劑的毒性效應(yīng)研究多選用動物作為受試生物，如Li等測試了三氯殺蟲酯對映體對大鼠PC12細胞的毒性作用，結(jié)果顯示S-三氯殺蟲酯可顯著誘導(dǎo)細胞產(chǎn)生ROS，并且降低了超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和過氧化氫酶（catalase，CAT）的活性，使ROS難以清除，造成了嚴重的氧化損傷，具有細胞毒性。相比于R-呋蟲胺，S-呋蟲胺可誘導(dǎo)蚯蚓產(chǎn)生更強的氧化應(yīng)激效應(yīng)，顯著提高了赤子愛勝蚓體內(nèi)丙二醛（malondialdehyde，MDA）的含量以及嚴重的DNA損傷，抑制了蚯蚓的生長和繁殖，且當(dāng)環(huán)境中存在其他外源污染物時，呋蟲胺對映體對非靶標生物的氧化應(yīng)激毒性也會受到影響。當(dāng)與低劑量的鎘共暴露時會加劇R-呋蟲胺對斑馬魚氧化應(yīng)激毒性。手性殺菌劑己唑醇對赤子愛勝蚓表現(xiàn)出選擇性毒性效應(yīng)，其中S-己唑醇對赤子愛勝蚓的毒性高于R-己唑醇，并且誘導(dǎo)出對映體特異性氧化應(yīng)激，S-己唑醇對MDA、細胞色素P450和8-羥基-2-脫氧鳥苷含量的影響大于R-己唑醇。S-氟唑菌苯胺對斑馬魚毒性是R-氟唑菌苯胺的54倍，且誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激效應(yīng)更為嚴重。Ren等研究表明，吡噻菌胺對斑馬魚具有選擇性毒性效應(yīng)，其中S-吡噻菌胺可引起斑馬魚肝臟產(chǎn)生氧化應(yīng)激，并且顯著干擾了基因表達，對斑馬魚表現(xiàn)出較高的毒性。此外，除草劑與植物生長調(diào)節(jié)劑也可對實驗動物造成毒性效應(yīng)，如S-乙草胺對蚯蚓的急性毒性是R-乙草胺的1.9倍，并且S-乙草胺可顯著提高羥基自由基（hydroxylradical,OH•）含量以及SOD、CAT、細胞色素P450的活性。氧化平衡被破壞后可對生物體產(chǎn)生諸多不利影響，如R-多效唑?qū)Π唏R魚造成的氧化應(yīng)激比S-多效唑強，并且過量的ROS會進攻細胞膜，進而干擾斑馬魚AchE的活性，對斑馬魚造成神經(jīng)毒性。暴露于R-烯效唑的斑馬魚氧化應(yīng)激指標的變化是S-烯效唑的1.27～1.53倍，表明R-烯效唑會導(dǎo)致更顯著的不良反應(yīng)。

       手性農(nóng)藥對植物造成的毒性效應(yīng)研究多集中于除草劑和植物生長調(diào)節(jié)劑，如小球藻對于維持水生生態(tài)系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)十分重要，Liu等研究了多效唑?qū)τ丑w對小球藻的毒性，結(jié)果表明，多效唑可顯著誘導(dǎo)小球藻產(chǎn)生氧化應(yīng)激效應(yīng)，R-多效唑?qū)π∏蛟寮毎Y(jié)構(gòu)的破壞作用要強于S-多效唑，嚴重抑制了小球藻生長激素的含量，抑制其生長。手性農(nóng)藥對陸生植物具有同樣的選擇性毒性效應(yīng)，如S-異丙甲草胺處理后，小麥植株內(nèi)O^2-含量和MDA含量要顯著高于空白處理，其產(chǎn)生的氧化應(yīng)激效應(yīng)要強于Rac-異丙甲草胺，且抑制小麥植株生長。R-咪唑乙煙酸顯著增加了小麥植株中ROS含量，干擾了Fe²⁺的釋放，并且R-咪唑乙煙酸可破壞小麥細胞結(jié)構(gòu)，干擾光合作用，造成植物細胞毒性。手性農(nóng)藥滅菌唑，R體殺菌活性是S體的100倍，但S-滅菌唑可對小麥幼苗造成氧化損傷，抑制小麥幼苗生長，并且干擾了赤霉素和乙烯的合成。

2.3  手性農(nóng)藥對非靶標生物的內(nèi)分泌干擾效應(yīng)

       近年來，一些研究發(fā)現(xiàn)某些農(nóng)藥具有內(nèi)分泌干擾毒性，干擾生物正常的激素分泌并導(dǎo)致非靶標生物生理功能紊亂。手性農(nóng)藥對于生物內(nèi)分泌干擾具有選擇性毒性效應(yīng)?；趫蟾婊蚍治龇椒ǎ芸焖偻ㄟ^體外試驗的方法，篩選出農(nóng)藥對映體中具有潛在內(nèi)分泌干擾作用的單體。順式聯(lián)苯菊酯對映體對H295R細胞腎上腺皮質(zhì)激素分泌的選擇性干擾效應(yīng)研究表明，S-順式聯(lián)苯菊酯和R-順式聯(lián)苯菊酯均不同程度地抑制H295R細胞腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，且S-順式聯(lián)苯菊酯抑制效應(yīng)更強。Hu等利用體外實驗和計算機模擬考察苯基吡唑類殺蟲劑氟蟲腈、乙蟲腈、丁蟲腈對映體對牛血清的干擾效應(yīng)，結(jié)果表明，S-乙蟲腈和S-丁蟲腈可誘導(dǎo)甲狀腺功能紊亂，而R-氟蟲腈、R-乙蟲腈和R-丁蟲腈可誘導(dǎo)雌激素分泌異常，產(chǎn)生這種毒性差異的原因之一是對映體與受體結(jié)合親和力存在差異。葉菌唑?qū)τ丑w對斑馬魚的甲狀腺干擾同樣存在選擇性效應(yīng)，(1R,5S)-葉菌唑?qū)Π唏R魚的甲狀腺破壞能力強于其它對映體，利用計算機模擬證明(1R,5S)-葉菌唑與甲狀腺激素受體之間的結(jié)合能力比其他對映體更強。乙草胺對映體對斑馬魚甲狀腺激素干擾實驗表明，S-乙草胺對甲狀腺激素受體和促甲狀腺激素基因表達表現(xiàn)出顯著促進作用，相比于R-乙草胺，S-乙草胺對斑馬魚甲狀腺有更強的破壞效應(yīng)。氯氰菊酯4個對映體對H295R細胞的干擾實驗表明，1R-cis-αS-氯氰菊酯可抑制糖皮質(zhì)激素受體、鹽皮質(zhì)激素受體和甲狀腺受體活性，1R-trans-αS-氯氰菊酯可抑制雄激素受體和雌激素受體活性，其余2個對映體也可造成類固醇激素相關(guān)基因的表達和激素分泌，表明氯氰菊酯對映體分別可通過不同的通路造成內(nèi)分泌紊亂。

       隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明，農(nóng)藥對非靶標生物存在多方面的干擾效應(yīng)，其中對性腺的影響也是近年來的研究熱點。Chang等研究了高效氯氟氰菊酯對映體對麗斑麻蜥Eremias argus性腺的影響，結(jié)果表明，(+)-高效氯氟氰菊酯處理使得生精小管直徑增加，且性腺的發(fā)育基因的相對表達量顯著高于(−)-高效氯氟氰菊酯暴露組。麗斑麻蜴Eremias argus經(jīng)口暴露腈菌唑?qū)τ丑w28 d，S-腈菌唑降低了蜥蜴體重，且雌二醇（E2）含量降低，并且干擾了性腺發(fā)育相關(guān)基因的表達，證明S-腈菌唑?qū)︱狎嫘韵傧到y(tǒng)發(fā)育可能具有干擾效應(yīng)。異丙甲草胺對斑馬魚性腺的干擾研究表明S-異丙甲草胺可干擾斑馬魚性腺發(fā)育相關(guān)基因：fshβ、cyp17、17βhsd和cyp19a的表達，導(dǎo)致雌性斑馬魚E2含量水平增加，并且異丙甲草胺和S-異丙甲草胺對斑馬魚內(nèi)分泌干擾作用的機制不同，具有生殖毒性。

2.4  組學(xué)分析在手性農(nóng)藥研究中的作用

       組學(xué)分析技術(shù)迅速發(fā)展，為多學(xué)科交叉研究提供了更多的可能。目前農(nóng)藥環(huán)境毒理學(xué)領(lǐng)域有大量研究使用代謝組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組等手段深度挖掘農(nóng)藥對環(huán)境生物的安全性影響。在手性農(nóng)藥環(huán)境毒理學(xué)方面，也有研究借助該方法深層次剖析手性農(nóng)藥對非靶標生物的影響以及產(chǎn)生選擇性毒性效應(yīng)的機制。Zhang等利用代謝組學(xué)研究甲霜靈對映體對乳腺癌細胞的影響，發(fā)現(xiàn)其對映體可通過不同的通路來干擾細胞穩(wěn)態(tài)，包括能量代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝和抗氧化防御等。S-甲霜靈為低效體，但S-甲霜靈飼喂大鼠后檢測大鼠尿液代謝譜發(fā)現(xiàn)，S-甲霜靈可干擾大鼠糖酵解、纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸的代謝水平，且這些紊亂的代謝途徑可能導(dǎo)致遺傳疾病并影響肝功能。Qiu等利用代謝組學(xué)研究了2,4-滴丙酸對映體對擬南芥的影響，發(fā)現(xiàn)其R體可干擾擬南芥乳糖代謝、淀粉和蔗糖代謝、三羧酸循環(huán)、脂肪酸生物合成途徑和磷酸戊糖途徑等。在萵苣上分別施用戊唑醇對映體后進行代謝組學(xué)分析，R-戊唑醇可導(dǎo)致可溶性糖、氨基酸和有機酸的含量下調(diào)，進而影響萵苣的營養(yǎng)品質(zhì)。

       轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)同樣在手性農(nóng)藥環(huán)境毒理學(xué)方面得到了很好的應(yīng)用。通過轉(zhuǎn)錄組測序表明，S-呋蟲胺與赤子愛勝蚓生物大分子的相互作用和對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的影響比R-呋蟲胺更強，這可能是對映體之間產(chǎn)生選擇性毒性的主要原因。當(dāng)斑馬魚暴露于S-呋蟲胺時，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成和視黃醇代謝受到顯著干擾，進而對斑馬魚的能量代謝產(chǎn)生影響；而僅當(dāng)暴露于高濃度的R-呋蟲胺時，斑馬魚中與磷脂酰膽堿相關(guān)的代謝物才會產(chǎn)生變化，表明S-呋蟲胺對非靶標生物斑馬魚的影響會更強。更多的組學(xué)研究顯示，暴露于S-呋蟲胺會對蜜蜂的解毒相關(guān)代謝產(chǎn)生更嚴重的損害。結(jié)合呋蟲胺對映體毒性的相關(guān)研究表明：S-呋蟲胺的環(huán)境風(fēng)險要顯著強于R-呋蟲胺。

       乙草胺對映體處理蚯蚓后，發(fā)現(xiàn)其轉(zhuǎn)錄組水平出現(xiàn)對映體選擇性差異，R-乙草胺可導(dǎo)致蚯蚓部分信號通路功能障礙以及細胞凋亡，這可能是造成其毒性強于S-乙草胺的原因。蚯蚓暴露于雙炔酰菌胺對映體后，S-雙炔酰菌胺誘導(dǎo)了更多的差異表達基因，主要集中于膽汁分泌和甲狀腺激素信號通路，并且其對蚯蚓的毒性要比R-雙炔酰菌胺更強。氯氟醚菌唑可引起斑馬魚對映體選擇性的肝毒性，該效應(yīng)可能主要與能量代謝、脂質(zhì)代謝和氨基酸代謝有關(guān)。順式聯(lián)苯菊酯對斑馬魚的的選擇性毒性研究表明，1S-順式聯(lián)苯菊酯的毒理學(xué)效應(yīng)大于1R-順式聯(lián)苯菊酯，其中包括生長抑制、神經(jīng)毒性、脂肪酸合成以及胚胎發(fā)育。Li等利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)揭示了甲氧咪草煙對映體對浮萍產(chǎn)生對映體選擇性毒性的機制，其中R-甲氧咪草煙干擾了浮萍光合作用途徑、谷胱甘肽代謝途徑、戊糖磷酸途徑、玉米素生物合成以及卟啉和葉綠素代謝途徑中的基因表達，S-甲氧咪草煙影響苯丙氨酸代謝、苯丙烷生物合成、玉米素生物合成和次級代謝產(chǎn)物生物合成等通路的基因表達。

       利用組學(xué)測序技術(shù)可獲取大量關(guān)于手性農(nóng)藥對映體對非靶標生物的毒理學(xué)信息，該手段可用來深層次解析手性農(nóng)藥對非靶標生物產(chǎn)生選擇性效應(yīng)的原因和機制，進而發(fā)現(xiàn)更多的毒理學(xué)數(shù)據(jù)，方便更加精準地評估手性農(nóng)藥對映體的毒理學(xué)效應(yīng)以及健康風(fēng)險，顯示出交叉學(xué)科的研究優(yōu)勢，隨著多組學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及組學(xué)分析成本的降低，手性農(nóng)藥環(huán)境毒理學(xué)評估有望得到進一步研究。

3  小結(jié)與展望

       目前，手性農(nóng)藥對映體對靶標生物活性差異的研究已經(jīng)越來越廣泛，多數(shù)手性農(nóng)藥對映體之間存在選擇性生物活性，部分對映體活性差異高達500倍以上，這可為手性農(nóng)藥單體的研發(fā)提供數(shù)據(jù)，但由于光學(xué)純單體制備的成本以及技術(shù)等原因，有大量手性農(nóng)藥的對映體活性差異未見報道；現(xiàn)階段關(guān)于對映體活性差異機制的研究多采用計算化學(xué)輔助的分子對接模型，并且關(guān)于手性農(nóng)藥對靶標生物活性差異機制的研究仍然缺乏。

       手性農(nóng)藥對非靶標生物的選擇性毒性問題目前越來越精細化，可利用手段越來越多，如組學(xué)分析、計算機模擬等?，F(xiàn)階段關(guān)于手性農(nóng)藥環(huán)境毒理學(xué)的研究多集中于環(huán)境模式生物，如斑馬魚、蚯蚓、大型溞、藻類等。手性農(nóng)藥對映體對人體安全性評估數(shù)據(jù)仍然不足，由于大鼠、小鼠等人體基因型相似的實驗動物成本相對較高，試驗周期相對較長，且試驗所需要的手性農(nóng)藥單體的制備成本高，用量較大，因而只有少數(shù)研究進行了手性農(nóng)藥對映體對大鼠的健康風(fēng)險評估。

       現(xiàn)階段對手性農(nóng)藥對映體食品安全相關(guān)標準的制定仍缺乏對映體水平的毒性數(shù)據(jù)，完善手性農(nóng)藥對人體的健康風(fēng)險評估可更加精準地控制手性農(nóng)藥對映體的食品安全風(fēng)險以及對人體的毒性效應(yīng)。